Síndrome poliglandular autoimune tipo 1

Síndrome poliglandular autoimune tipo 1

Síndrome poliglandular autoimune tipo 1

22 de novembro de 2019

Sinônimos de síndrome poliglandular autoimune tipo 1

APS-1.

APS tipo 1.

Síndrome da distrofia autoimune-polendócrina-candidíase-ectodérmica.

Polendocrinopatia autoimune tipo 1 (APECED).

Síndrome auto-imune poliglandular (PGA) tipo 1.

Discussão geral

A síndrome poliglandular auto-imune tipo 1 (APS-1) é um distúrbio recessivamente hereditário raro e complexo da disfunção das células imunes com múltiplas auto-imunidades. Apresenta-se como um grupo de sintomas, incluindo glândula endócrina potencialmente fatal e disfunções gastrointestinais. Os distúrbios autoimunes ocorrem quando anticorpos e células imunológicas são lançadas pelo organismo contra um ou vários antígenos de seus próprios tecidos. O APS-1 é causado por alterações (mutações) no gene do regulador autoimune (AIRE). Os genes HLA-DR / DQ também desempenham um papel na predisposição para qual dos componentes da doença auto-imune o paciente realmente se desenvolve.

O APS-1 precisa ser distinguido do APS-2 não relacionado, porém mais comum, caracterizado por diabetes tipo 1 e doenças autoimunes da tireóide.

Sinais e sintomas

Embora os sintomas da APS-1 sejam variáveis ​​em cada paciente, eles geralmente apresentam componentes de pelo menos duas das três principais condições resultantes dessa síndrome: candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo e insuficiência adrenocortical.

A candidíase mucocutânea crônica (CMC), uma condição de infecções recorrentes por candidíase que podem envolver a pele, unhas, mucosa oral, anal e genital, é uma característica da APS-1. É frequentemente a primeira manifestação da APS-1, geralmente aparecendo e recorrendo com frequência nos primeiros dois anos de vida. O CMC da APS-1 geralmente se apresenta nos bebês como candidíase oral, assaduras e / ou envolvimento das unhas.

O termo distrofia ectodérmica refere-se às anormalidades particulares das unhas, esmalte dental (hipoplasia do esmalte dos dentes permanentes), cabelos (alopecia), córneas (ceratopatia) e pele (áreas de despigmentação da pele) que podem ser observadas em pacientes com APS-1. Esses achados nem sempre estão presentes em todos os pacientes com APS-1. No entanto, a alopecia e o vitiligo são causados ​​por autoimunidades específicas, enquanto as deformidades das unhas resultam de candidíase crônica. A causa da hipoplasia do esmalte dental na APS-1 ainda não foi determinada.

A displasia metafisária, uma desordem óssea na qual as extremidades (metafises) dos ossos são anormalmente largas, também foi recentemente descrita nas pernas em pessoas com APS-1.

Pacientes com APS-1 têm um defeito do sistema imunológico que envolve um subconjunto específico de células T chamado células Treg (reguladoras T). Sugere-se que esse defeito nas células Treg leve a uma ampla perda de tolerância imunológica, causando autoimunidades na doença. No entanto, um defeito específico na imunidade à candidíase também indica a presença de um defeito efetor da imunidade. Possivelmente, a presença invariável de autoanticorpos para a família de interferões de moléculas imunológicas chamadas citocinas pode revelar-se a razão subjacente.

A primeira disfunção das glândulas endócrinas que ocorre na APS-1 é geralmente o hipoparatireoidismo (em funcionamento das glândulas paratireóides). Mais de 75% dos pacientes desenvolvem hipoparatireoidismo, geralmente antes dos 10 anos de idade. A disfunção das glândulas paratireoides leva a níveis abaixo do normal de cálcio sérico, juntamente com níveis elevados de fósforo. Por sua vez, isso pode levar a uma série de achados clínicos, incluindo cãibras e espasmos musculares, rigidez (tetania) e até convulsões.

A insuficiência adrenocortical (doença de Addison) é tipicamente o segundo distúrbio endócrino a aparecer na APS-1. A insuficiência adrenocortical é caracterizada pelo funcionamento crônico e insuficiente do córtex (camada externa) da glândula adrenal. Esse mau funcionamento resulta em uma deficiência dos hormônios glicocorticóide e retentor de sal cortisol e aldosterona, respectivamente. As deficiências desses hormônios podem levar a fraqueza, cãibras musculares, desmaio, diarréia, náusea e vômito, pressão arterial baixa, desidratação e desejo por sal. Esses efeitos colaterais podem se tornar pronunciados e com risco de vida se não forem identificados e tratados corretamente. No entanto, a terapia de reposição de esteróides pode precipitar ou piorar a hipocalcemia quando o hipoparatireoidismo ainda não foi identificado.

Os pacientes com APS-1 também podem desenvolver muitos outros distúrbios auto-imunes, incluindo doença hepática auto-imune (hepatite crônica ativa), insuficiência ovariana (hipogonadismo), anemia perniciosa de início precoce por gastrite atrófica e uma variedade de problemas gastrointestinais que resultam em má absorção crônica e diarréia. O diabetes dependente de insulina também pode ocorrer, embora com maior frequência em pacientes escandinavos do que nos EUA.

Causas

O APS-1 é causado por mutações no gene AIRE. Até o momento, mais de 60 mutações no gene AIRE foram identificadas em pessoas com APS-1.

O gene AIRE é responsável pela produção de uma proteína chamada 'regulador autoimune' que é altamente expressa na glândula timo e gera linfócitos T ou derivados do timo. Se houver uma deficiência dessa proteína, as células T que possuem receptores capazes de interagir com auto-antígenos podem escapar para a circulação (em vez de serem destruídas no timo e não liberadas) e resultar em autoimunidades. Por razões que ainda não estão claras, os defeitos da proteína reguladora autoimune parecem afetar principalmente as glândulas endócrinas (produtoras de hormônios).

O APS-1 é herdado em um padrão autossômico recessivo. Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda um gene anormal de cada pai. Se um indivíduo recebe um gene normal e um gene anormal para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco de dois pais portadores passarem o gene anormal e, portanto, terem um filho afetado é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho portador, como os pais, é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Populações afetadas

O APS-I é um distúrbio muito raro que tende a se aglomerar em certas populações homogêneas, incluindo certos grupos de finlandeses, judeus iranianos e sardos. No entanto, pode ser encontrado em numerosas populações e entre vários grupos étnicos. Nos EUA, o APS-1 provavelmente afeta apenas 1 em cada 2 a 3 milhões de recém-nascidos.

Distúrbios relacionados

Os seguintes distúrbios, que são componentes do APS-1, também podem ocorrer por si próprios, separados do diagnóstico do APS-1:

Candidíase mucocutânea crônica (CMC) refere-se a uma condição de infecções fúngicas persistentes ou recorrentes da pele, unhas e / ou membranas mucosas. O mais prevalente desses organismos é Candida albicans. Quando ocorre um CMC significativo, geralmente é um sinal de um distúrbio subjacente das células T, incluindo o APS-1. Felizmente, a classe de medicamentos conazol tornou essa doença mais facilmente gerenciada do que nos anos anteriores. A Candida é uma levedura que faz parte da flora normal do trato gastrointestinal, pele e mucosas. A pele saudável e intacta e um sistema imunológico intacto geralmente fornecem barreiras eficazes para evitar que a cândida invada esses tecidos.

Pessoas com CMC apresentam infecções recorrentes ou persistentes por candidíase da cavidade oral (candidíase) e outras membranas mucosas, mas geralmente têm envolvimento mais extenso. As unhas podem estar marcadamente espessadas e descoloridas, com inchaço significativo do tecido circundante. O couro cabeludo pode estar envolvido, levando à alopecia em áreas de cicatrizes. No entanto, a alopecia é mais comumente um distúrbio auto-imune que pode resultar em alopecia universal, onde todos os cabelos do corpo são perdidos. Pode haver candidíase esofágica clinicamente significativa também na APS-1. O câncer de orofaringe e o estômago e a língua ocorrem com frequências aumentadas na APS-1. O CMC é definitivamente diagnosticado pela presença de Candida em raspados de pele por fungos.

O hipoparatireoidismo é uma condição caracterizada pela produção insuficiente de hormônios da paratireóide pelas glândulas paratireóides, pequenas glândulas ovais localizadas atrás da glândula tireóide no pescoço. Os hormônios da paratireóide (juntamente com a vitamina D) desempenham um papel na regulação dos níveis de cálcio no sangue. Devido à deficiência de hormônios da paratireóide, os indivíduos afetados exibem níveis anormalmente baixos de cálcio no sangue (hipocalcemia), frequentemente acompanhados por fósforo elevado.

Os sintomas e os achados associados ao hipoparatireoidismo podem incluir fraqueza, cãibras musculares, nervosismo excessivo, dores de cabeça e / ou aumento da excitabilidade (hiper excitabilidade) dos nervos. Isso pode levar a espasmos incontroláveis ​​de espasmos e contrações de certos músculos, como os das mãos, pés, braços e / ou rosto (tetania).

O hipoparatireoidismo na APS-1 tem uma causa auto-imune, mas pode ocorrer como um distúrbio separado associado ao mau desenvolvimento do timo, arco aórtico e glândulas paratireoides (síndrome de DiGeorge) ou também pode surgir como um distúrbio hereditário separado. Embora um anticorpo para antígenos presentes na superfície das células da paratireóide (o receptor sensor de cálcio) tenha sido relatado anteriormente no APS-1, mais recentemente, pesquisadores do Hospital Universitário de Uppsala, na Suécia, isolaram outro auto-antígeno envolvido.

A insuficiência adrenocortical crônica (doença de Addison) é um distúrbio raro caracterizado pela produção crônica, geralmente progressiva, inadequada dos hormônios esteróides cortisol e aldosterona pela camada externa das células das glândulas supra-renais (córtex adrenal). A doença de Addison clássica é uma consequência da perda de ambos os hormônios.

O cortisol afeta o metabolismo dos carboidratos, o desenvolvimento do tecido conjuntivo, o tônus ​​arterial e a quantidade de água no corpo. O nível de cortisol aumenta em resposta ao estresse físico e emocional. A aldosterona afeta os equilíbrios de sódio (retenção) e potássio (excreção) no organismo. Quando esses níveis hormonais são subnormais, a pressão arterial e o volume sanguíneo diminuem devido ao aumento da excreção de sal e, portanto, da água. Desidratação pode ocorrer. Os principais sintomas da doença de Addison incluem fadiga, fraqueza, desconforto gastrointestinal, desejo por sal e alterações na cor da pele (hiperpigmentação). Os distúrbios eletrolíticos incluem elevações no potássio sérico e baixos níveis séricos de sódio. A autoimunidade adrenal está associada a autoanticorpos contra uma enzima adrenocortical denominada 21-hidroxilase.

Um estado agudo, com risco de vida, de extrema insuficiência de hormônios adrenocorticais (crise de Addison) pode ocorrer na forma de súbita perda de força, desidratação e desmaio devido à hipotensão. As mulheres com APS-1 geralmente desenvolvem falhas ovarianas significativas associadas a autoanticorpos contra a clivagem da cadeia lateral e 17 enzimas alfa hidroxilase dos ovários. O hipogonadismo é comum e a infertilidade geralmente está presente.

Preocupações adicionais com o APS-1:

As autoimunidades também podem envolver a glândula pituitária anterior (hipofisite), a mucosa gástrica (os anticorpos observados incluem anticorpos de células parietais (anticorpos contra a enzima ATPase hidrogênio-potássio) e proteínas de ligação a fatores intrínsecos), doença celíaca (anticorpos contra a enzima transglutaminase tecidual da mucosa intestinal), doença inflamatória intestinal com auto-imunidade direcionada às células ricas em serotonina do intestino delgado (anticorpos contra a enzima triptofano hidroxilase) e interferons, como mencionado acima. Muitos pacientes nascem com baços hipoplásicos, deixando-os sujeitos a septicemia, principalmente por bactérias estreptocócicas. É aconselhável que os pacientes com APS-1 sejam vacinados contra pneumococo. A predisposição para cânceres gastrointestinais, principalmente envolvendo a língua e / ou estômago, também foi mencionada acima.

Diagnóstico

O APS-1 é diagnosticado definitivamente através da análise de DNA (via exame de sangue) de mutações no gene AIRE. O diagnóstico deve ser fortemente considerado em pessoas com menos de 30 anos de idade que apresentem pelo menos dois dos três componentes típicos da doença (CMC, hipoparatireoidismo e / ou doença de Addison). Recentemente, mutações típicas da AIRE foram identificadas em pacientes que possuem apenas uma dessas três características cardinais, mas apresentam outras autoimunidades associadas à APS-1 menos comuns. Como praticamente todos os pacientes com APS-1 possuem autoanticorpos interferon, esses anticorpos, quando disponíveis mais livremente, servirão como um teste diagnóstico mais barato.

Uma história clínica e exame físico que sugira mais de um distúrbio endócrino, com ou sem CMC, devem levar o médico a obter exames sanguíneos de autoanticorpos endócrinos séricos.

Terapias padrão

Tratamento

Atualmente, o tratamento da APS-1 é direcionado às doenças específicas que são aparentes em cada paciente. Em geral, a terapia de reposição dos hormônios endócrinos que pode estar faltando e a educação do paciente sobre os sinais e sintomas dessas deficiências são essenciais para o sucesso do tratamento. O aspecto educacional é de extrema importância, pois isso permite que o paciente se monitore, evitando, com sorte, uma situação com risco de vida.

A doença de Addison é tratada com drogas como hidrocortisona e fludrocortisona para substituir o cortisol e a aldosterona que são deficientes nesses pacientes.

O hipoparatireoidismo é tratado com suplementos orais de cálcio e formas ativadas (1,25 di-hidroxi) de vitamina D, como Calctriol ou Rocaltrol. Recentemente, o hormônio da paratireóide tornou-se disponível como tratamento.

Para candidíase mucocutânea crônica, é prescrito fluconazol oral (Diflucan).


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.