Síndrome hemolítico-urêmica atípica - Tudo sobre

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Síndrome hemolítico-urêmica atípica

22 de novembro de 2019

Sinônimos de síndrome hemolítico urêmica atípica

AHUS.

Síndrome hemolítico-urêmica familiar.

Síndrome hemolítico-urêmica hereditária.

Discussão geral

A síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUS) é uma doença extremamente rara caracterizada por baixos níveis de hemácias em circulação devido à sua destruição (anemia hemolítica), baixa contagem de plaquetas (trombocitopenia) devido ao consumo e incapacidade dos rins de processar resíduos de sangue e os excreta na urina (insuficiência renal aguda), uma condição conhecida como uremia. É uma doença distintamente diferente da doença mais comum conhecida como síndrome urêmica hemolítica típica, causada por E.coli produz toxinas Shiga (Stx HUS) e geralmente é transmitida por alimentos. A maioria dos casos de aHUS é genética, embora alguns possam ser adquiridos devido a autoanticorpos ou ocorrerem por motivos desconhecidos (idiopáticos). O aHUS pode se tornar crônico e os indivíduos afetados podem experimentar episódios repetidos do distúrbio. Ao contrário dos indivíduos com SHU típico, que geralmente se recuperam do episódio inicial com risco de vida e geralmente respondem bem ao tratamento de suporte, os indivíduos com SHUH têm muito mais chances de desenvolver complicações crônicas graves, como pressão alta (hipertensão) e rim (renal) graves. falha. Os sinais e sintomas do aHUS resultam da formação de pequenos coágulos sanguíneos (microtrombos) em vários pequenos vasos sanguíneos do corpo. Esses coágulos reduzem ou impedem o fluxo sanguíneo adequado para vários órgãos do corpo, especialmente os rins.

Introdução

A nomenclatura e terminologia que cercam esse distúrbio podem ser confusas. O aHUS é considerado uma forma de microangiopatia trombótica (TMA). O TMA é dividido em duas formas principais - púrpura trombocitopenia trombótica e síndrome urêmica hemolítica. Geralmente, a síndrome hemolítica urêmica também é dividida em duas formas principais - aHUS e Stx HUS. Mais de 90% dos indivíduos com síndrome urêmica hemolítica têm Stx HUS. o aHUS é extremamente raro e por muitos anos foi usado para descrever qualquer forma que não fosse Stx HUS. O aHUS agora é usado especificamente para casos do distúrbio associado ao excesso de ativação ou desregulação da via alternativa do complemento, que faz parte do sistema imunológico inato. Isso exclui casos de SHU secundária, nos quais a síndrome hemolítica urêmica ocorre como um achado secundário de um distúrbio ou condição diferente. 

Sinais e sintomas

O início da síndrome urêmica hemolítica atípica varia de antes do nascimento (pré-natal) até a idade adulta. Em crianças pequenas, o distúrbio geralmente se desenvolve repentinamente e geralmente segue uma infecção, particularmente uma infecção respiratória superior ou gastroenterite. Quando segue um episódio de gastroenterite, pode ser mais facilmente confundido com Stx HUS, que quase sempre é precedido por diarréia. A doença tem causas diferentes e pode ser imprevisível na maneira como progride em um indivíduo em oposição a outro.

Muitos indivíduos afetados apresentam sentimentos vagos de doença, fadiga, irritabilidade e letargia que podem potencialmente levar à hospitalização. As fases iniciais podem ser difíceis de diagnosticar e a condição tende a ser progressiva. Como complicações e recaídas são comuns, é fundamental que o SHU seja reconhecido nesta fase.

Os três principais achados do aHUS são anemia hemolítica, trombocitopenia e insuficiência renal aguda. Embora a maioria dos indivíduos afetados desenvolva essas três condições, alguns não. A anemia hemolítica é uma condição na qual há uma destruição prematura (hemólise) dos glóbulos vermelhos. A trombocitopenia é uma condição na qual existem baixos níveis de plaquetas, uma célula sanguínea envolvida na coagulação.

A doença renal pode ser leve ou grave. O dano renal tende a piorar a cada episódio subsequente. Sangue e proteínas na urina (hematúria e proteinúria), indicadores frequentes de doença renal, são comuns, principalmente durante episódios agudos. A doença renal é progressiva e pode progredir potencialmente para causar insuficiência renal em estágio terminal, necessitando de diálise crônica ou transplante de rim.

A pressão alta (hipertensão) é comum e pode resultar de doença renal ou devido à falta de fluxo sanguíneo (isquemia) devido à formação de pequenos coágulos sanguíneos (microtrombos). A hipertensão pode ser grave e pode estar associada a dores de cabeça e convulsões.

Como pequenos coágulos sanguíneos podem se formar nos vasos sanguíneos que atendem a outros órgãos do corpo, danos e falhas de órgãos podem ocorrer em outros lugares além dos rins (que é o órgão mais comumente afetado). O cérebro, trato gastrointestinal, fígado, pulmões e coração também podem ser afetados. Os sintomas específicos podem variar com base no sistema de órgãos específico envolvido. As complicações cardiovasculares podem incluir doenças do músculo cardíaco (cardiomiopatia) ou ataque cardíaco (infarto do miocárdio). As complicações neurológicas podem incluir dores de cabeça, visão dupla (diplopia), irritabilidade, sonolência, paralisia facial, convulsões, ataques isquêmicos transitórios, acidente vascular cerebral e coma. Sangramento gastrointestinal também pode ocorrer. Os pulmões podem ser afetados e pode ocorrer sangramento ou acúmulo de líquido nos pulmões (edema pulmonar).

Causas

A maioria dos casos de aHUS está associada a mutações entre os múltiplos genes que produzem (codificam) proteínas envolvidas na via alternativa do complemento, que faz parte do sistema complemento do sistema imunológico inato. O sistema complemento é um grupo complexo de proteínas que trabalham juntas para combater infecções no corpo. As proteínas do complemento respondem a bactérias, vírus ou outras substâncias estranhas no corpo e, finalmente, produzem um grande complexo multiproteico que ataca diretamente esses invasores estrangeiros. Outras proteínas do complemento regulam a formação desse complexo de ataque, a fim de proteger as células do corpo contra danos. A maioria dos indivíduos com aHUS tem uma mutação em um ou mais dos genes que codificam essas proteínas reguladoras.

Uma mutação em um desses genes não é suficiente para causar o SHU por si só. Esses genes provavelmente transmitem uma predisposição genética para o desenvolvimento do SHUU em vez de causar o distúrbio imediatamente. Uma predisposição genética significa que uma pessoa carrega um gene (ou genes) para um distúrbio, mas ele não pode ser expresso a menos que seja acionado ou "ativado" sob certas circunstâncias, como por causa de fatores ambientais específicos ou por causa de outra doença.

Na maioria dos indivíduos, há uma ocorrência ou evento desencadeante, como uma infecção aguda. Outros gatilhos incluem catapora (varicela) ou influenza H1N1. Nas mulheres, a gravidez é um gatilho comum. Além de um gatilho ambiental, os indivíduos afetados podem exigir uma mutação em um segundo gene de complemento ou uma segunda variante genética, como polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) para o desenvolvimento do distúrbio. Os SNPs são a variação genética mais comum em humanos e ocorrem frequentemente no DNA de uma pessoa. A maioria dos SNPs não afeta a saúde de uma pessoa.

Pelo menos seis genes diferentes foram identificados como associados ao aHUS. Cerca de 30% das vezes, o aHUS está associado a falhas no gene (CFH) responsável pela produção de uma proteína sanguínea conhecida como fator H. Essa é a mutação genética mais comum associada ao aHUS. O fator H é uma das proteínas reguladoras do sistema complemento que protege os vasos sanguíneos de lesões. Quando o fator H é deficiente ou inativo, existe o potencial de danos aos pequenos vasos nos rins com lesão secundária nos glóbulos vermelhos e plaquetas.

Outros casos estão associados a mutações de perda de função em genes que codificam outras proteínas reguladoras de complemento, proteína cofator de membrana (MCP) e fator I, ou a mutações de ganho de função em genes que codificam as principais proteínas complemento complementam o fator B e C3. Finalmente, mutações no gene que codifica a trombomodulina (THBD), uma glicoproteína anticoagulante endotelial com propriedades reguladoras do complemento, foram encontradas em 3-5% dos indivíduos com SHU.

Um sétimo gene conhecido como DGKE foi identificado como associado ao aHUS. Alguns pesquisadores acreditam que o aHUS associado ao DGKE é um distúrbio semelhante, mas distinto. A proteína produzida pelo gene DGKE não está associada à via alternativa do complemento e parece estar envolvida no processo de coagulação.

A mutação genética específica presente pode ter maior probabilidade de estar associada a sintomas específicos ou gravidade do distúrbio. Isso é conhecido como correlação genótipo-fenótipo. A resposta ao tratamento também pode ser influenciada pela mutação genética subjacente específica. Por exemplo, as mutações no MCP apresentam menor risco de insuficiência renal permanente e baixo risco de recorrência da doença após um transplante renal. Indivíduos com mutações nos genes CFH ou THBD são mais propensos a se apresentar durante a infância.

Alguns indivíduos desenvolvem aHUS devido a autoanticorpos que têm como alvo proteínas codificadas por genes do complemento. Os anticorpos são proteínas especializadas que reagem contra materiais estranhos no corpo, provocando sua destruição. Quando os anticorpos reagem contra tecidos saudáveis, eles são conhecidos como autoanticorpos. Autoanticorpos anti-fator H foram relatados em 6 a 10% dos casos, principalmente crianças. Menos frequentemente, os autoanticorpos que têm como alvo outras proteínas do complemento foram identificados. A razão pela qual esses autoanticorpos se desenvolvem é desconhecida.

Em aproximadamente 30% a 50% dos indivíduos com aHUS, nenhuma mutação em um gene do complemento e nenhum autoanticorpo pode ser detectado. Esses indivíduos podem ser referidos como tendo aHUS idiopático. No entanto, muitos pesquisadores acreditam que esses indivíduos provavelmente ainda têm mutações não identificadas nos genes do complemento.

As mutações genéticas nos genes do complemento que predispõem os indivíduos ao aHUS geralmente ocorrem esporadicamente, o que significa que não há histórico familiar anterior do distúrbio. O distúrbio ocorre em famílias apenas cerca de 20% das vezes. Nesses casos, essas mutações são transmitidas (herdadas) como uma característica autossômica dominante ou, com menor frequência, como uma característica autossômica recessiva. A forma dominante afeta os adultos com mais frequência do que as crianças.

A maioria das doenças genéticas é determinada pelo status das duas cópias de um gene, uma recebida do pai e outra da mãe. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene anormal é necessária para causar uma doença específica. O gene anormal pode ser herdado de qualquer dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (alteração genética) no indivíduo afetado. O risco de passar o gene anormal de um pai.

afetado para um filho é de 50% para cada gravidez. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda duas cópias de um gene anormal para a mesma característica, uma de cada progenitor. Se um indivíduo herda um gene normal e um gene para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco de dois pais portadores passarem o gene alterado e terem um filho afetado é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho portador como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Populações afetadas

Na infância, o aHUS afeta homens e mulheres em números iguais. Na idade adulta, as mulheres são afetadas com mais frequência do que os homens, provavelmente porque a gravidez é um evento desencadeante. A incidência e prevalência gerais exatas são desconhecidas. Um estudo colocou a incidência nos Estados Unidos em 2 indivíduos por 1 milhão na população em geral. Na Europa, estima-se que o distúrbio afete aproximadamente 0,11 por 1 milhão de indivíduos entre 0 e 18 anos. O aHUS é responsável por aproximadamente 5-10% de todos os casos de síndrome hemolítico-urêmica.

Distúrbios relacionados

Os sintomas dos seguintes distúrbios podem ser semelhantes aos do aHUS. As comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

A síndrome hemolítico-urêmica associada à toxina Shiga (Stx HUS) é um distúrbio incomum que afeta principalmente crianças entre as idades de um e 10 anos, com incidência máxima em torno dos três anos de idade. O início do distúrbio é geralmente precedido por uma gastroenterite caracterizada por vômito, dor abdominal, febre e diarréia que se torna sangrenta. Os sintomas geralmente se tornam aparentes três a 10 dias após o desenvolvimento da gastroenterite e incluem palidez repentina (palidez), irritabilidade, fraqueza, falta de energia (letargia) e / ou excreção de quantidades diminuídas de urina (oligúria). A doença normalmente progride para incluir a incapacidade dos rins de processar resíduos do sangue e excretá-los na urina (insuficiência renal aguda), uma diminuição nas células vermelhas do sangue circulantes (anemia hemolítica microangiopática), uma diminuição nas plaquetas sanguíneas circulantes (trombocitopenia); e o acúmulo anormal de plaquetas em certos vasos sanguíneos (microtrombos), reduzindo o fluxo sanguíneo para vários órgãos (rins, pâncreas, cérebro). Isso potencialmente leva à disfunção ou falha de múltiplos órgãos. Em alguns casos, problemas neurológicos podem estar presentes no início do Stx HUS ou podem ocorrer a qualquer momento durante a doença. Os sintomas neurológicos são incomuns e podem incluir tonturas, convulsões (parciais ou generalizadas), desorientação ou confusão e / ou perda de consciência (coma). A causa do Stx HUS mais frequentemente é a infecção por uma cepa específica (0157: H7) da bactéria Escherichia coli (E. coli). Ocasionalmente, os adultos podem ser afetados pelo Stx HUS.

A trombocitopenia púrpura trombótica (TTP) é um distúrbio sanguíneo raro caracterizado pelo desenvolvimento de coágulos sanguíneos em pequenos vasos sanguíneos (microangiopatia trombótica). A PTT ocorre mais frequentemente em mulheres na terceira ou quarta década de vida. Os achados podem incluir baixos níveis de plaquetas no sangue (trombocitopenia), um número reduzido de glóbulos vermelhos circulantes (anemia hemolítica microangiopática) e / ou anormalidades neurológicas. A trombocitopenia está associada a uma variedade de sintomas, incluindo o desenvolvimento de manchas roxas na pele, hematúria e / ou pequenas manchas vermelhas ou roxas na pele e / ou membranas mucosas (petéquias). As anormalidades neurológicas podem incluir desorientação, dores de cabeça, anormalidades visuais, convulsões, paralisia (paresia) e / ou, em casos graves, coma. Além disso, os indivíduos afetados também podem sentir febre, fadiga, fraqueza, dor abdominal e / ou diarréia.

Alguns indivíduos com TTP podem ter lesão renal aguda, o que pode resultar na diminuição da excreção de urina; sangue aparecendo na urina (hematúria); pressão alta (hipertensão); e um acúmulo anormal de líquido entre as camadas de tecido sob a pele (edema). Em alguns casos, a insuficiência renal aguda pode levar a complicações com risco de vida. O TTP é causado por uma falha na quebra de grandes proteínas no sangue que formam os andaimes para a formação de coágulos sanguíneos. Essa falha se deve à ausência ou inativação funcional da enzima responsável pela quebra dessa estrutura. Sangue aparecendo na urina (hematúria); pressão alta (hipertensão); e um acúmulo anormal de líquido entre as camadas de tecido sob a pele (edema).

A SHU associada a pneumonia por estreptococos é a ocorrência de anemia hemolítica aguda, trombocitopenia e lesão renal aguda no contexto de uma infecção por pneumonia por estreptococos (S. pneumoniae). O SpHUS é responsável por 5-15% de todos os casos de SHU. A maioria dos casos tem pneumonia com baixa taxa de mortalidade, em contraste com aqueles com meningite que têm um curso clínico mais grave com uma taxa de mortalidade de 2-12%. O SpHUS geralmente não é diagnosticado devido a características sobrepostas à coagulação intravascular disseminada (CID), que podem resultar de qualquer infecção bacteriana grave e da falta de critérios rigorosos de diagnóstico. A epidemiologia do SpHUS mudou com o surgimento de diferentes sorotipos pneumocócicos à medida que novas vacinas são introduzidas.

Diagnóstico

O diagnóstico do SHUU é complicado pelo fato de ser mais difícil estabelecer sem um histórico familiar do distúrbio. Os critérios de diagnóstico associados ao aHUS são anemia hemolítica (anemia na presença de hemácias quebradas), baixa contagem de plaquetas (trombocitopenia) e disfunção renal. O aHUS é considerado genético quando dois ou mais membros da mesma família são afetados pela doença com pelo menos seis meses de diferença e a exposição a um agente infeccioso desencadeador comum foi excluída ou quando uma ou mais mutações causadoras de doenças são identificadas em um dos os genes que se sabe estarem associados ao aHUS, independentemente da história familiar.

Indivíduos com SHUH não apresentam diarréia agressiva e sangrenta que caracterizam o início da Stx SHU, embora 30-50% das crianças com SHUH possam ter diarréia. Ausência de diarréia com sangue, culturas de fezes negativas para a produção de toxina Shiga-E. coli (mais frequentemente E. coli 0157: H7) associada a SHU, um curso progressivo e manifestações anteriores da síndrome nefrótica, como inchaço do acúmulo de líquido (edema), presença de sangue na urina (hematúria), excesso de proteína na urina (proteinúria) e albumina reduzida no soro (hipoalbuminemia), com elevação acentuada da pressão arterial, são características que alertam pediatras e especialistas em rins (nefrologistas) para o possível diagnóstico de SHUU.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento por uma equipe médica familiarizada com os desafios exclusivos do aHUS é recomendado e pode incluir pediatras ou clínicos gerais, especialistas em rins (nefrologistas), médicos intensivistas, enfermeiros, nutricionistas e assistentes sociais.

Inicialmente, os indivíduos afetados podem receber cuidados de suporte, incluindo a manutenção de nutrição adequada e equilíbrio de eletrólitos e líquidos através da alimentação intravenosa (parenteral) quando e se necessário. As transfusões de sangue são administradas quando o nível de hemoglobina é inferior a 7 g / dl. As transfusões de plaquetas são evitadas, se possível. Drogas que expandem os vasos sanguíneos (vasodilatadores) são usadas para controlar a pressão arterial (hipertensão). Em alguns casos, os indivíduos são diagnosticados com SHUU quando já apresentam danos nos rins e podem exigir inicialmente medidas de suporte, como diálise peritoneal ou hemodiálise.

Em 2011, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o uso do anticorpo monoclonal humanizado anti-C5 eculizumab como tratamento para a síndrome urêmica hemolítica aguda. Este medicamento é usado para bloquear a ativação excessiva do complemento em indivíduos com SHUU. O eculizumab levou a melhora com as anormalidades do sangue (hemólise reduzida e contagem estabilizada de plaquetas) e reverteu a lesão renal aguda. O eculizumabe agora é recomendado como terapia de primeira linha em crianças e adultos com um diagnóstico confirmado ou fortemente suspeito de aHUS.

Durante anos, a terapia plasmática foi o tratamento padrão para indivíduos com SHUU. Foram utilizadas tanto as infusões de plasma fresco congelado (infusão de plasma) quanto as trocas de plasma (plasmaférese). O plasma fresco congelado é um derivado do sangue obtido de doadores. A troca de plasma é um método para remover substâncias potencialmente perigosas (por exemplo, toxinas, substâncias metabólicas e partes plasmáticas) do sangue. O sangue é removido do indivíduo afetado e as células sanguíneas são separadas do plasma. O plasma é então substituído por outro plasma humano e o sangue é transfundido nos indivíduos afetados. A troca de plasma também pode remover fatores mutantes e autoanticorpos.

A terapia plasmática levou a uma remissão em um subconjunto de indivíduos. No entanto, muitos desses indivíduos sofrem recaídas se não receberem terapia de manutenção a longo prazo. Outros indivíduos, enquanto observam uma melhora nas complicações sanguíneas (por exemplo, hemólise e trombocitopenia), ainda sofrem danos renais progressivos, progredindo para o estágio final da doença renal. A terapia plasmática não foi estudada como um tratamento para a SHU de maneira controlada.

Indivíduos que não recuperam a função renal após o tratamento podem precisar de um transplante renal (renal). O transplante renal foi uma opção controversa para a SHU, pois cerca de 50% dos indivíduos afetados que foram submetidos a esse procedimento tiveram recorrência da doença no órgão recém-enxertado. Testes genéticos moleculares podem ajudar a definir o prognóstico do enxerto; assim, todos os pacientes devem ser submetidos a esses testes antes do transplante. O teste genético molecular deve ser particularmente recomendado antes da doação relacionada ao vivo para evitar o risco de desencadear doenças nos doadores. Demonstrou-se que o eculizumabe é eficaz na prevenção e tratamento das recorrências de aHUS pós-transplante.

A plasmaférese em conjunto com drogas que suprimem o sistema imunológico (terapia imunossupressora) pode ser usada para tratar indivíduos com SHUU devido a autoanticorpos para o fator H.

A estratégia de tratamento ideal para indivíduos com aHUS devido a mutações no gene DGKE não foi estabelecida. A eficácia do eculizumab para esses indivíduos não foi estabelecida, presumivelmente, porque o defeito subjacente não envolve proteínas do complemento. Vários indivíduos afetados receberam um transplante de rim sem nenhuma recorrência relatada do distúrbio.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.