Síndrome de Beckwith-Wiedemann - Tudo sobre

Síndrome de Beckwith-Wiedemann - Tudo sobre

Síndrome de Beckwith-Wiedemann

22 de novembro de 2019

Sinônimos de síndrome de Beckwith-Wiedemann

Síndrome de Beckwith.

BWS.

Síndrome EMG.

Síndrome de exomphalos-macroglossia-gigantism.

Hipoglicemia com macroglossia.

Síndrome de onfalocele-visceromegalia-macroglossia.

Síndrome de hérnia-macroglossia visceromegalia-umbilical.

Síndrome de Wiedemann-Beckwith.

Discussão geral

A síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) é um distúrbio de crescimento excessivo. É caracterizada por um amplo espectro de sintomas e achados físicos que variam em alcance e gravidade de pessoa para pessoa. No entanto, em muitos indivíduos, as características associadas incluem peso acima da média e aumento do crescimento após o nascimento (macrossomia), língua invulgarmente grande (macroglossia), aumento de certos órgãos internos (organomegalia) e defeitos da parede abdominal (onfalocele ou hérnia umbilical). A BWS também pode estar associada a baixos níveis de açúcar no sangue nos primeiros dias (hipoglicemia neonatal) ou além (hiperinsulinismo), sulcos distintos nos lóbulos da orelha e outras anormalidades faciais, aumento anormal de um lado ou estrutura do corpo (hemi-hiperplasia / hemi-hipertrofia) resultando em crescimento desigual (assimétrico), e um risco aumentado de desenvolver certos cânceres na infância, mais comumente tumor de Wilms e hepatoblastoma. Aproximadamente 85% das pessoas com BWS têm alterações genéticas que parecem ocorrer aleatoriamente (esporadicamente). A transmissão familiar ocorre em aproximadamente 10 a 15% das pessoas com essa síndrome. Pesquisadores determinaram que o BWS resulta de várias anormalidades que afetam a expressão adequada de certos genes que controlam o crescimento em uma região específica do cromossomo 11.

Sinais e sintomas

Os sintomas da BWS variam muito de pessoa para pessoa. O diagnóstico de BWS pode ser desafiador, porque os pacientes geralmente são mosaicos (com as alterações genéticas ocorrendo em algumas células ou partes do corpo, mas não em outras), no entanto, a aparência externa não é necessariamente preditiva de efeitos internos.

Isso resulta em alguns indivíduos parecendo levemente afetados, enquanto outros parecem mais significativamente afetados. A ampla gama de sintomas em potencial (espectro clínico) pode afetar muitos órgãos diferentes do corpo. Os indivíduos afetados podem não ter todos os sintomas listados abaixo. Muitas características clínicas da BWS tornam-se menos evidentes com o aumento da idade e muitos adultos experimentam crescimento e aparência normais. A inteligência geralmente não é afetada na BWS, a menos que esteja associada a hipoglicemia neonatal prolongada e não tratada ou a uma duplicação cromossômica.

Alguns bebês com BWS nascem prematuramente, mas ainda têm um peso excessivo (grande para a idade gestacional). Muitos bebês com BWS estão acima do percentil 97 em peso para a idade gestacional. O crescimento excessivo continua durante a infância (macrossomia) e diminui em torno de 7 ou 8 anos de idade. Pode ocorrer um aumento anormal de um lado ou estrutura do corpo (hemi-hiperplasia / hemi-hipertrofia), resultando em crescimento desigual (assimétrico). Hemi-hiperplasia refere-se especificamente a um aumento no número de células (proliferação), resultando em crescimento excessivo assimétrico. Um termo relacionado, hemi-hipertrofia, refere-se ao crescimento excessivo devido ao tamanho celular anormalmente grande.

Os defeitos da parede abdominal incluem uma onfalocele (também conhecida como exomphalos), na qual parte do intestino e dos órgãos abdominais de uma criança se sobressai ou se projeta através do umbigo. Os intestinos e outros órgãos são cobertos por uma fina membrana. Defeitos menos graves podem incluir protrusão de parte do intestino através de uma abertura anormal na parede muscular do abdômen perto do cordão umbilical (hérnia umbilical) ou fraqueza e separação dos músculos esquerdo e direito (músculos retos) da parede abdominal (diástase reti). Os órgãos internos dos indivíduos afetados podem aumentar anormalmente (organomegalia). Qualquer um ou todos os seguintes órgãos podem ser afetados: fígado, baço, pâncreas, rins ou glândulas supra-renais.

Alguns recém-nascidos com BWS podem ter baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia neonatal ou hiperinsulinismo) devido ao crescimento excessivo e secreção excessiva do hormônio insulina pelas ilhotas pancreáticas. A insulina funciona para ajudar a regular os níveis de glicose no sangue, promovendo o movimento da glicose nas células. A maioria dos bebês com hipoglicemia neonatal associada à SPB apresenta sintomas leves e transitórios. No entanto, sem detecção adequada e tratamento adequado, podem resultar complicações neurológicas.

As crianças com BWS podem ter uma língua aumentada (macroglossia), o que pode causar dificuldades em falar, alimentar e respirar. Além de um aumento da língua (macroglossia), a SPB pode ser caracterizada por outras anormalidades do crânio e da região facial (craniofacial). Tais características podem incluir sulcos ou vincos lineares distintivos do tipo fenda nos lóbulos da orelha e recuos nas bordas traseiras das orelhas (fossas), olhos proeminentes com subdesenvolvimento relativo da cavidade óssea dos olhos (hipoplasia intraorbital) e / ou um região posterior proeminente do crânio (occipital). Algumas crianças podem ter lesões faciais achatadas, vermelhas pálidas ou roxas avermelhadas ao nascimento, mais comumente nas pálpebras e na testa, que consistem em aglomerados anormais de pequenos vasos sanguíneos (nevo capilar flammeus). Tais lesões geralmente se tornam menos aparentes durante o primeiro ano de vida. Em crianças com hemi-hiperplasia / hemi-hipertrofia, um lado da face pode parecer maior que o outro. Devido à natureza mosaica do BWS, algumas crianças têm olhos com várias cores. Além disso, em algumas crianças afetadas, pode haver contato inadequado dos dentes das mandíbulas superior e inferior (má oclusão) e protrusão anormal da mandíbula inferior (prognatismo mandibular), características que podem ocorrer secundariamente à presença anormal de língua.

Ocorreram várias anormalidades renais (renais) em indivíduos com SPW, incluindo rins anormalmente grandes (nefromegalia), desenvolvimento inadequado dos tecidos mais internos do rim (displasia medular renal) e formação de depósitos de cálcio no rim (nefrocalcinose), o que poderia prejudicar a função renal. Anormalidades adicionais incluem duplicação de séries de tubos e dutos através dos quais os rins reabsorvem água e sódio (sistema de coleta duplicado), alargamento de alguns dos pequenos tubos e dutos coletores (rim esponjoso medular) e presença de pequenas bolsas (divertículos) nos rins.

As crianças com BWS podem ter um risco aumentado de desenvolver certos tipos de câncer na infância, particularmente o tumor de Wilms (nefroblastoma), que é uma doença maligna do rim, e os tumores que envolvem o fígado (hepatoblastoma). Menos comumente, outras doenças malignas foram relatadas (por exemplo, neuroblastoma, rabdomiossarcoma). O risco de malignidade é maior antes dos 8 anos de idade.

Causas

Aproximadamente 85% das pessoas com BWS não têm histórico familiar dessa síndrome. Para essas pessoas, o BWS é causado por alterações genéticas ou epigenéticas que parecem ocorrer aleatoriamente (esporadicamente). Mais raramente, o distúrbio parece ser herdado.

O BWS resulta de várias anormalidades que afetam a expressão adequada de genes que controlam o crescimento dentro de uma região específica do cromossomo 11 (11p15.5). Essa região é conhecida como a região crítica do BWS.

Todo mundo tem duas cópias de cada gene, uma recebida do pai e outra recebida da mãe. Na maioria das pessoas, ambos os genes são "ativados" ou ativos. No entanto, alguns genes são preferencialmente silenciados ou "desativados" com base em qual pai o gene veio (um processo conhecido como impressão genômica). A impressão genômica é controlada por marcas no DNA chamadas metilação. A impressão genômica adequada é necessária para o desenvolvimento normal e a impressão defeituosa no cromossomo 11 pode levar ao BWS. Vários genes que controlam o crescimento no cromossomo 11 são impressos, o que significa que o gene só é ativo a partir do cromossomo da mãe ou do cromossomo do pai, mas não ambos.

Os genes impressos tendem a ser agrupados ou agrupados. Vários genes impressos são encontrados em um cluster no cromossomo 11p15.5. O cluster é dividido em duas regiões funcionais conhecidas como centros de impressão (IC1 e IC2). Vários genes impressos específicos regulados por esses centros de impressão que desempenham um papel no desenvolvimento do BWS. Esses genes incluem o gene H19 (um gene que sinaliza para não crescer), o gene IGF2 (fator de crescimento semelhante à insulina II), o gene KCNQ10T1 (LIT1) e o gene CDKN1C (p57 [KIP2]) (um sinal para não crescer).

O aumento da metilação no centro de impressão 1 (IC1) ocorre em 2-7% das pessoas com BWS e leva à perda da expressão de H19 e aumento da expressão de IGF2. O centro de impressão 2 (IC2) está associado ao KvDMR, um interruptor químico encontrado no gene KCNQ1. A perda de metilação no KvDMR1 ocorre em cerca de 50% das pessoas com BWS e leva à perda de impressão e aumento da expressão do gene KCNQ10T1 (paternal intronic 1 QT longo [LIT1]) expresso paternalmente e perda de expressão do CDKN1C.

O H19 é um RNA longo e não codificante que se pensa ter um papel na inibição do crescimento. IGF2 é um fator de crescimento. KCNQ10T1 é um RNA não codificante e CDKN1C é um regulador do ciclo celular e supressor de tumor.

Erros de impressão genética podem ser causados ​​por uma anormalidade cromossômica específica conhecida como disomia uniparental (UPD). Aproximadamente 20% das pessoas com SPW esporádica têm disomia uniparental, uma anormalidade na qual uma pessoa recebe ambas as cópias de um cromossomo (ou parte de um cromossomo) de um dos pais em vez de receber uma de cada pai. No BWS, as duas cópias do cromossomo 11 são recebidas do pai (disomia uniparental paterna (pUPD). Como resultado, existem muitos genes expressos paternamente ativos nessa região e poucos genes expressos maternamente.

Os pesquisadores acreditam que os genes expressos no pai promovem o crescimento e que os genes expressos na mãe agem como genes supressores de tumores ou inibem o crescimento. Especificamente, o gene IGF2 é superexpresso e o CDKN1C é subexpresso. A disomia paterna uniparental ocorre após a fertilização (pós-zigótica), portanto o risco de recorrência é extremamente baixo.

Alterações anormais (mutações) do gene CDKN1C foram detectadas em alguns indivíduos com BWS. Pensa-se que a perda da expressão adequada ou "subexpressão" do gene desempenhe um papel importante na causa do distúrbio. Aproximadamente 5 a 10% das pessoas com BWS têm alterações ou interrupções (mutações) do gene CDKN1C.

Aproximadamente 40% dos indivíduos com histórico familiar de BWS apresentam mutações no gene CDKN1C. A mutação é herdada como uma característica autossômica dominante, o que significa que o risco de transmitir o gene anormal do pai para a prole é de 50% para cada gravidez, independentemente do sexo da criança. No entanto, o CDKN1C é produzido apenas a partir do cromossomo da mãe; portanto, a prole só será afetada (por exemplo, tem BWS) se a mutação for passada da mãe para a prole.

A pesquisa mostrou que as microdeleções que afetam o centro de impressão 1 (IC1) do cromossomo 11p15.5 podem ser a causa do BWS familiar em algumas pessoas. Microdeleções do KCNQ10T1 (lit1 gene) também foram identificadas em algumas pessoas com BWS. A frequência exata e o risco de recorrência dessas microdeleções ainda não são conhecidos. No entanto, essas microdeleções parecem causar BWS quando herdadas maternamente; quando herdado paternalmente, o distúrbio não se desenvolve.

Além disso, em aproximadamente 1-2% dos casos de BWS, várias anormalidades cromossômicas foram relatadas envolvendo a região cromossômica 11p15.5. Isso inclui inversões ou rearranjos cromossômicos (translocações) ou a presença de material cromossômico extra (duplicado).

Os pesquisadores estão investigando se causas específicas de BWS estão associadas a sintomas específicos (correlação genótipo-fenótipo). Pesquisas indicam que onfalocele e macroglossia são mais comuns em indivíduos com defeitos de IC2 ou mutação do gene CDKN1C. Indivíduos com defeitos de IC1 ou disomia paterna uniparental (UPD) parecem estar em maior risco de desenvolver um câncer associado, como o tumor de Wilms. Crianças com disomia paterna uniparental também correm maior risco de desenvolver hemi-hipertrofia. Mais pesquisas são necessárias para determinar como as causas específicas da BWS se correlacionam com os vários sintomas do distúrbio.

A pesquisa também sugere que crianças concebidas com tecnologia de reprodução assistida (TARV), como fertilização in vitro (FIV), podem estar em maior risco de desenvolver distúrbios resultantes de impressões genômicas (como a BWS) do que a população em geral. Mais pesquisas são necessárias para determinar a relação exata entre essas tecnologias e o desenvolvimento do BWS.

Populações afetadas

A síndrome de Beckwith-Wiedemann afeta homens e mulheres em números iguais. Estima-se que a incidência ocorra em 1 em 13.700 indivíduos na população em geral. Como as pessoas levemente afetadas podem não ser diagnosticadas, é difícil determinar a verdadeira frequência do BWS na população em geral.

Distúrbios relacionados

Os sintomas dos seguintes distúrbios podem ser semelhantes aos do BWS. As comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, é um distúrbio genético recessivo ligado ao X devido a mutações no gene GPC3 caracterizado por crescimento excessivo antes e após o nascimento (macrossomia); uma aparência facial específica, incluindo olhos bem espaçados (hipertelorismo), boca anormalmente grande (macrostomia), cabeça anormalmente grande (macrocefalia), língua anormalmente grande (macroglossia) e deficiência intelectual leve a grave.

A síndrome de Perlman é uma doença genética extremamente rara, caracterizada por crescimento excessivo antes e após o nascimento (macrossomia), características faciais distintas, órgãos internos anormalmente aumentados (organomegalia), presença de fragmentos (restos) de tecido embrionário no rim (nefroblastomatose) e uma predisposição ao desenvolvimento do tumor de Wilms. A síndrome de Perlman é causada por mutações no gene DIS3L2.

A síndrome de Sotos é um distúrbio genético raro caracterizado por crescimento excessivo que ocorre antes e após o nascimento (pré e pós-natal). Os recém-nascidos geralmente demonstram crescimento ósseo avançado, mãos e / ou pés anormalmente grandes e características faciais características. Anormalidades faciais características podem incluir uma cabeça invulgarmente grande (macrocefalia) que pode parecer alongada (dolicocefálica) com uma testa anormalmente proeminente (mandril frontal); olhos bem espaçados (hipertelorismo ocular); dobras palpebrais inclinadas para baixo (fissuras palpebrais), teto da boca altamente arqueado (palato), protrusão da mandíbula inferior (prognatismo); e / ou queixo pontudo. A maioria das pessoas com síndrome de Sotos tem mutações no NSD1gene. A mutação geralmente ocorre espontaneamente sem motivo aparente (esporadicamente). Quando a mutação já está presente, é herdada como uma característica autossômica dominante. Lactentes e crianças afetados também podem demonstrar anormalidades no desenvolvimento, incluindo atrasos no alcance de marcos do desenvolvimento (por exemplo, sentar, engatinhar, andar), atrasos na aquisição de habilidades que exigem a coordenação da atividade muscular e mental (retardo psicomotor) e atraso no desenvolvimento da linguagem.

A síndrome de Weaver, também conhecida como síndrome de Weaver-Smith, é um distúrbio extremamente raro, caracterizado por crescimento acelerado. Os indivíduos afetados têm uma aparência facial específica semelhante à síndrome de Sotos, na medida em que uma testa alta e larga está frequentemente presente, mas o rosto geralmente tem formato redondo, com olhos bem espaçados (hipertelorismo ocular) e uma mandíbula anormalmente pequena. As crianças geralmente apresentam aumento do tônus ​​muscular (hipertonia) e problemas articulares. A síndrome de Weaver é causada por mutações no gene EZH2.

Diagnóstico

A BWS pode ser diagnosticada ou confirmada logo após o nascimento, com base em uma avaliação clínica completa, detecção de achados físicos característicos (por exemplo, aumento de peso e comprimento, macroglossia, defeitos da parede abdominal e teste cuidadoso de metilação e análise cromossômica (citogenética) da região da BWS (ou seja, cromossomo 11p15).

Em alguns casos, certos procedimentos podem ser realizados antes do nascimento (pré-natal). Por exemplo, a ultra-sonografia pode permitir a avaliação do tamanho dos órgãos e do tamanho geral do feto em desenvolvimento e potencialmente revelar outros achados sugestivos de SPW, como aumento do líquido amniótico ao redor do feto (hidramnios), placenta aumentada, onfalocele, circunferência abdominal aumentada e / ou outras anormalidades. Se houver suspeita de BWS, o teste pré-natal está disponível.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento da BWS é direcionado para os sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Geneticistas, pediatras, cirurgiões plásticos, especialistas em rins, dentistas, fonoaudiólogos, oncologistas pediátricos e outros profissionais de saúde podem precisar planejar de forma sistemática e abrangente o tratamento de uma criança afetada.

Em recém-nascidos com BWS, deve ser realizada uma monitorização regular dos níveis de glicose no sangue para garantir a detecção e tratamento imediatos da hipoglicemia. Embora a hipoglicemia neonatal seja geralmente leve e temporária, sua detecção e tratamento imediatos são essenciais na prevenção de complicações neurológicas associadas. As medidas de tratamento podem incluir a administração de glicose intravenosa, alimentação frequente, certos medicamentos (por exemplo, diazóxido ou octreotida) e / ou intervenção cirúrgica em alguns casos.

Em muitos bebês com hérnia umbilical, o defeito pode desaparecer espontaneamente aos aproximadamente um ano de idade. A cirurgia geralmente não é necessária, a menos que uma hérnia umbilical se torne progressivamente maior, não se resolva espontaneamente (por exemplo, aos três ou quatro anos de idade) e / ou esteja associada a certas complicações. No entanto, em recém-nascidos com onfalocele, o reparo cirúrgico do defeito geralmente é necessário logo após o nascimento.

Crianças com macroglossia devem ser submetidas a avaliação da alimentação e estudos do sono, além de consultas com cirurgiões plásticos e pneumologistas, se necessário. As dificuldades de alimentação causadas por uma língua anormalmente grande (macroglossia) podem ser tratadas pelo uso de mamilos especializados ou pela inserção temporária de uma sonda nasogástrica. Algumas crianças afetadas podem ser submetidas a cirurgia de redução da língua. Essa cirurgia é realizada se a macroglossia causar defeitos dentoesqueléticos, problemas psicossociais, obstrução das vias aéreas superiores ou dificuldade em engolir, alimentar ou falar. A macroglossia também pode se corrigir sem intervenção médica.

A avaliação ortopédica é recomendada para pacientes com hemi-hiperplasia ou hemi-hipertrofia.

Além disso, bebês e crianças com BWS devem ser submetidos a ultra-sonografias abdominais e renais (renais) regulares e níveis séricos de alfa-fetoproteína, conforme recomendado para permitir a detecção e tratamento precoces de certas doenças malignas que podem ocorrer em associação com a BWS (por exemplo, tumor de Wilms, hepatoblastoma) A alfa-fetoproteína (AFP) é uma proteína produzida pelo fígado. Os níveis de AFP geralmente diminuem durante a infância; no entanto, a AFP pode estar anormalmente elevada no soro sanguíneo se certas malignidades estiverem presentes. A tendência nos níveis de AFP ao longo do tempo deve ser seguida em crianças com BWS. A triagem é recomendada pelas AFPs a cada seis semanas - três meses até os 4 anos de idade e ultrassonografia abdominal a cada 3 meses até os 8 anos de idade.

Se se desenvolverem malignidades em associação com a SPW (por exemplo, tumor de Wilms, hepatoblastoma), as medidas de tratamento apropriadas variam dependendo da presença de malignidade específica, grau e / ou extensão da doença e / ou outros fatores. Os métodos de tratamento podem incluir cirurgia, uso de certos medicamentos anticâncer (quimioterapia), radioterapia e / ou outras medidas.

Crianças com anormalidades cardíacas, gastrointestinais e renais podem necessitar de certos medicamentos, cirurgia ou outras intervenções médicas. Essas crianças devem ser encaminhadas para especialistas apropriados. O aconselhamento genético pode ser benéfico para os indivíduos afetados e suas famílias. Outro tratamento é sintomático e de suporte.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.