Síndrome de Bartter - Tudo sobre

Síndrome de Bartter - Tudo sobre

Síndrome de Bartter

22 de novembro de 2019

Sinônimos de síndrome de Bartter

Tubulopatia perdedora de sal com hiperaldosteronismo secundário.

Subdivisões da síndrome de Bartter

Síndrome de Bartter tipo 1 (gene SLC12A1).

Síndrome de Bartter tipo 2 (gene KCNJ1).

Síndrome de Bartter tipo 3 (gene CLCNKB).

Síndrome de Bartter tipo 4A (gene BSND).

Bartter tipo síndrome 4B (CLCNKA e CLCNKB genes).

Síndrome de Bartter tipo 5 (gene MAGED2).

Discussão geral

Sumário

A síndrome de Bartter é um termo geral para um grupo de doenças genéticas raras nas quais existem defeitos específicos na função renal. Esses defeitos prejudicam a capacidade do rim de reabsorver o sal e causar desequilíbrios em várias concentrações de eletrólitos e líquidos no corpo. Os eletrólitos afetados são principalmente sais minerais como potássio, cálcio, magnésio, sódio e cloreto. Os sintomas e a gravidade da síndrome de Bartter variam de uma pessoa para outra e podem variar de leve a grave. A idade de início dos sintomas evidentes pode variar de antes do nascimento até a idade adulta. A síndrome de Bartter é causada por alterações (mutações) em um dos vários genes diferentes. O tratamento visa corrigir os desequilíbrios eletrolíticos através do uso de suplementos e certos medicamentos, como antiinflamatórios não esteróides (AINEs) e diuréticos.

Introdução

A síndrome de Bartter foi descrita pela primeira vez na literatura médica na década de 1960 pelo Dr. Frederic Bartter. Ao longo dos anos, diferentes terminologias foram usadas para descrever esses distúrbios. Alguns pesquisadores classificam esses distúrbios com base em sua aparência clínica, enquanto outros os classificam com base no gene mutante subjacente. Os diferentes sistemas de terminologia e classificação podem ser confusos. A síndrome de Bartter pode ser classificada de maneira variável como tubulopatia renal (porque certos tubos pequenos nos rins são afetados), um distúrbio de desperdício de sal (porque indivíduos afetados excretam quantidades excessivas de sal), uma tubulopatia com perda de sal e uma canalopatia (porque a canais iônicos nos rins são afetados). Embora a síndrome de Bartter possa ser dividida em subtipos com base no gene ou na sintomatologia subjacente, existe considerável sobreposição de sintomas e apresentação da doença entre os subtipos e a síndrome de Bartter pode ser melhor considerada como espectro da doença causada por várias mutações genéticas diferentes. O sistema de classificação mais comum para esses distúrbios é baseado na mutação genética subjacente, conforme listado acima. O termo síndrome de Bartter pré-natal (antes do nascimento) refere-se aos casos que se apresentam antes do nascimento e geralmente está associado aos tipos 1, 2, 4a e 4b. Esses distúrbios também eram chamados de síndromes de hiperprostaglandina E porque estão associados a níveis elevados de compostos conhecidos como prostaglandinas, que atuam como moléculas sinalizadoras em nosso corpo. A síndrome de Bartter tipo 3 às vezes também é chamada de síndrome de Bartter clássica. A síndrome de Gitelman, que apresenta considerável sobreposição clínica com a síndrome de Bartter, especialmente o tipo 3, às vezes é agrupado com as síndromes de Bartter. A NORD tem um relatório separado sobre a síndrome de Gitelman.

Sinais e sintomas

A idade de início, gravidade e sintomas específicos associados à síndrome de Bartter podem variar muito de uma pessoa para outra, mesmo entre indivíduos que têm o mesmo subtipo. Alguns indivíduos podem ter casos leves; outras podem sofrer complicações graves, potencialmente fatais, ao nascer.

Geralmente, as síndromes de Bartter tipos 1, 2, 4a e 4b estão associadas a uma idade de início precoce (antes do nascimento) e a sintomas mais graves. A síndrome de Bartter tipo 3 também pode se apresentar antes do nascimento, mas geralmente com sintomas mais leves (veja abaixo) e muitos pacientes com esse subtipo estão presentes na infância ou na primeira infância com problemas de crescimento. No entanto, essa não é uma regra universal absoluta e existem exceções. Portanto, os indivíduos afetados podem não ter todos os sintomas discutidos abaixo e certos sintomas, que são mais prevalentes em um subtipo da síndrome de Bartter, podem ocorrer em outro subtipo. É importante observar que cada caso é único e seguirá seu próprio curso.

A maioria das fontes médicas usará terminologia específica para descrever os desequilíbrios eletrolíticos que caracterizam as síndromes de Bartter. Esses termos se referem a descobertas em testes de laboratório, e não a sintomas específicos. Tais termos incluem baixos níveis de potássio no sangue (hipocalemia), baixos níveis de cloreto no sangue (hipocloremia), níveis alcalinos em excesso no corpo (alcalose metabólica), altos níveis de renina no sangue (hiperreninemia) e altos níveis de aldosterona no sangue (hiperaldosteronemia).

Os sintomas podem variar substancialmente. Alguns indivíduos afetados podem ter apenas sintomas leves. Os sintomas mais comuns incluem fraqueza muscular, cãibras, espasmos e fadiga. Sede excessiva (polidipsia), micção excessiva (poliúria) e necessidade de urinar à noite (noctúria) também podem ocorrer. Apesar da ingestão excessiva de líquidos, a micção frequente pode levar à desidratação. Algumas crianças podem desejar sal. Sintomas adicionais que podem ocorrer incluem prisão de ventre, vômito, temperatura corporal elevada, letargia e uma sensação geral de falta de saúde.

À medida que as crianças crescem, sua taxa de crescimento pode estar abaixo do esperado, com base na idade e no sexo (retardo de crescimento). Se não forem tratados, os indivíduos afetados podem ser mais baixos do que seria esperado em adultos (baixa estatura). Algumas crianças podem sofrer atrasos no alcance dos marcos do desenvolvimento (atrasos no desenvolvimento).

Os sinais e sintomas das síndromes de Bartter pré-natal, também conhecidos como síndromes de Bartter 1 e 2 e síndromes de Bartter 4a e 4b, podem ser vistos antes do nascimento (período pré-natal). A função renal anormal no útero pode levar à produção excessiva de urina e a um acúmulo anormal de líquido amniótico ao redor do feto em desenvolvimento (polihidrâmnio). O parto geralmente é prematuro. No período recém-nascido, os bebês afetados podem experimentar micção excessiva (poliúria) e episódios de febre e desidratação com risco de vida. Vômitos e diarréia também podem ocorrer.

Uma forma especial é o tipo Bartter 5: manifesta-se com excesso de líquido amniótico (poli-hidrâmnio), que é tipicamente grave, levando ao nascimento prematuro. Em alguns casos, a prematuridade é tão precoce que o bebê não é viável fora do útero da mãe. No entanto, poucas semanas após o nascimento, todos os sintomas renais de alto débito urinário e perda de eletrólitos desaparecem espontaneamente, sem necessidade de tratamento. Como o gene subjacente a essa condição está no cromossomo X, a síndrome de Bartter tipo 5 ocorre predominantemente em meninos.

Alguns bebês afetados podem ter características faciais características, incluindo um rosto de forma triangular, testa proeminente, olhos grandes, orelhas proeminentes e pontudas e uma expressão de "beicinho" por causa da queda dos cantos da boca. Em alguns casos, essas características distintivas podem estar ausentes ou ser leves a ponto de passar despercebidas. Os bebês afetados podem não conseguir crescer e ganhar peso, como seria de esperar com base na idade e no sexo (falta de crescimento). Atrasos no crescimento e retardo no crescimento podem ser vistos com a idade das crianças afetadas e a altura final do adulto pode ser menor do que seria esperado (baixa estatura).

Em alguns indivíduos que apresentam desequilíbrios eletrolíticos significativos, podem ocorrer complicações graves, como batimentos cardíacos irregulares (arritmias cardíacas) ou fraqueza muscular (paralisia). Embora raras, se não tratadas, essas arritmias cardíacas podem progredir para causar parada cardíaca súbita e morte potencialmente súbita.

Pacientes com síndromes de Bartter tipo 1 e 2 normalmente apresentam níveis elevados de cálcio na urina, o que pode levar à deposição de cálcio no rim (nefrocalcinose). Em casos leves, pode não haver sintomas associados ou sintomas leves, incluindo sangue na urina, vômito ou febre. Os indivíduos afetados podem passar pedras compostas de cálcio. O acúmulo de cálcio (calcificação) nos rins pode eventualmente afetar a função renal.

Na síndrome de Bartter, tipos 4A e 4B, os bebês afetados não conseguem ouvir desde o nascimento devido a uma capacidade prejudicada dos nervos auditivos de transmitir informações sensoriais ao cérebro (surdez neurossensorial congênita).

Em alguns casos, o desenvolvimento cognitivo e motor também é afetado e as crianças afetadas podem sofrer atrasos ao atingir determinados marcos do desenvolvimento. Provavelmente, isso está relacionado ao grau de prematuridade.

Causas

Síndromes Bartter são causadas por mutações recessivas na SLC12A1 gene (Tipo 1), o KCNJ1 gene (tipo 2), a CLCNKB gene (tipo 3), o gene BSND (tipo 4A), ou tanto o CLCNKA e CLCNKB genes (Tipo de 4B). Os genes fornecem instruções para a criação de proteínas que desempenham um papel crítico em muitas funções do corpo. Quando ocorre uma mutação de um gene, o produto proteico pode estar com defeito, ineficiente ou ausente. Dependendo das funções da proteína específica, isso pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo. A síndrome de Bartter é herdada de maneira autossômica recessiva, exceto o tipo 5, que é herdado de uma questão recessiva ligada ao X.

A maioria das doenças genéticas é determinada pelo status das duas cópias de um gene, uma recebida do pai e outra da mãe. Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda duas cópias anormais de um gene, uma de cada progenitor. Se um indivíduo herdar uma cópia normal e uma cópia da doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco de dois pais portadores passarem o gene alterado e terem um filho afetado é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho portador como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

No entanto, isso é diferente para a síndrome de Bartter ligada ao X tipo 5, pois um menino tem apenas um cromossomo X, que ele herda da mãe. Se a mãe é portadora de uma mutação no MAGED2 , existe um risco de 50% de que ela a transmita aos filhos. Se ela passar para uma filha, ela também será portadora, pois a filha também herda uma cópia normal do MAGED2 no cromossomo X que recebe do pai. Mas se ela passar para um menino, ele será afetado, pois não possui uma segunda cópia normal, pois recebe o cromossomo Y do pai. Muito raramente, as meninas portadoras também podem ter manifestações de doenças, mas geralmente é muito mais branda do que nos meninos.

A maioria dos genes envolvidos na síndrome de Bartter produz proteínas (codificadas) necessárias para o bom funcionamento dos rins. Uma das diferentes funções do rim é manter um volume e composição específicos de fluidos corporais através da reabsorção de sais e minerais que conduzem impulsos elétricos no corpo (eletrólitos). Os eletrólitos são necessários para várias funções no corpo, incluindo disparo de nervos, contração muscular, geração de energia e as principais reações bioquímicas do corpo. Os rins mantêm o equilíbrio eletrolítico filtrando o sangue. Estruturas do tamanho de cabelos chamadas néfrons são as unidades funcionais básicas dos rins e existem aproximadamente um milhão delas em nossos rins. Cada néfron consiste em um glomérulo e um túbulo renal. Os glomérulos filtram o sangue e, em um adulto, criam um volume primário de urina de cerca de 100 ml / min (ou aproximadamente 150 litros por dia). Isso é chamado de taxa de filtração glomerular (TFG). O túbulo renal reabsorve a maior parte desse filtrado, incluindo eletrólitos como sódio, cloreto e potássio de volta ao sangue para garantir que não se perca muito na urina. O túbulo renal contém quatro segmentos principais conhecidos como tubo enrolado proximal, a alça de Henle, o tubo enrolado distal (DCT) e o ducto coletor. A síndrome de Bartter é principalmente um distúrbio na alça de Henle, mas o túbulo contorcido distal também pode ser afetado em alguns subtipos, incluindo eletrólitos como sódio, cloreto e potássio de volta ao sangue para garantir que não seja perdido muito pela urina. O túbulo renal contém quatro segmentos principais conhecidos como tubo enrolado proximal, a alça de Henle, o tubo enrolado distal (DCT) e o ducto coletor. A síndrome de Bartter é principalmente um distúrbio na alça de Henle, mas o túbulo contorcido distal também pode ser afetado em alguns subtipos. incluindo eletrólitos como sódio, cloreto e potássio de volta ao sangue para garantir que não seja perdido muito pela urina. O túbulo renal contém quatro segmentos principais conhecidos como tubo enrolado proximal, a alça de Henle, o tubo enrolado distal (DCT) e o ducto coletor. A síndrome de Bartter é principalmente um distúrbio na alça de Henle, mas o túbulo contorcido distal também pode ser afetado em alguns subtipos.

O loop de Henle é responsável por uma porcentagem significativa da reabsorção de sal e minerais no corpo. Também desempenha um papel na concentração de urina. O DCT desempenha um papel menor na reabsorção de sal e também desempenha um papel nas funções necessárias para manter o equilíbrio químico no corpo (por exemplo, secreção de potássio). Quando um segmento do néfron distal não funciona adequadamente, outros tentam compensar. Um segmento importante para a compensação é o ducto coletor, onde se absorve especialmente o sódio que não foi reabsorvido a montante, mas isso ocorre em troca de potássio e ácido. É essa compensação que gera as anormalidades eletrolíticas típicas da síndrome de Bartter, o baixo potássio e a alcalose (falta de ácido).

Mutações nos genes envolvidos na síndrome de Bartter resultam em funcionamento anormal dos canais iônicos ou proteínas envolvidas no transporte de eletrólitos de volta à corrente sanguínea. Esse funcionamento anormal impede que o sódio e o cloreto (sal) sejam reabsorvidos da urina. Isso faz com que muito sal e água sejam expelidos do corpo pela urina. Por sua vez, direta ou indiretamente, outros eletrólitos, como potássio, magnésio e cálcio, também são afetados. Assim, o equilíbrio adequado de eletrólitos no corpo é interrompido, e é esse equilíbrio que é crítico para o funcionamento normal do nosso corpo. Esses desequilíbrios acabam levando a vários sintomas das síndromes de Bartter.

Populações afetadas

As síndromes de Bartter afetam homens e mulheres em números iguais. Estima-se que afetem aproximadamente uma em cada 100.000 pessoas na população em geral. No entanto, muitos casos não são diagnosticados ou diagnosticados incorretamente, dificultando a determinação da frequência real na população em geral. As síndromes de Bartter podem ocorrer em indivíduos de qualquer raça ou origem étnica.

Distúrbios relacionados

Os sintomas dos seguintes distúrbios podem ser semelhantes aos das síndromes de Bartter. As comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

A síndrome de Gitelman geralmente se torna aparente desde o final da infância (geralmente acima de seis anos) até a idade adulta. Fraqueza muscular, espasmos e cãibras podem ser mais comuns na síndrome de Gitelman do que nas síndromes de Bartter. Os indivíduos afetados podem experimentar episódios de fadiga e fraqueza muscular, dores musculares, cãibras e espasmos. A síndrome de Gitelman é causada por alterações no gene SLC12A3 e é herdada de maneira autossômica recessiva.

A síndrome do EAST é um distúrbio genético extremamente raro, descrito pela primeira vez na literatura médica em 2009. O distúrbio é caracterizado por convulsões, perda auditiva desde o nascimento (surdez neurossensorial congênita), coordenação prejudicada dos movimentos voluntários (ataxia), para que os movimentos de uma pessoa sejam instáveis ou trêmulo e comprometimento em uma parte específica do rim (tubulopatia com perda de sal renal). O defeito subjacente na síndrome EAST, causando desequilíbrios de sal e eletrólitos, é semelhante ao observado na síndrome de Gitelman. A síndrome do EAST é causada por mutações no gene KCNJ10 e é herdada de maneira autossômica recessiva. EAST é um acrônimo que significa epilepsia, ataxia, surdez neurossensorial e tubulopatia.

A síndrome pseudo-Bartter é um termo geral que se refere a certas condições que causam sintomas e sinais semelhantes à síndrome de Bartter, mas nas quais não há disfunção tubular renal herdada.

Também se deve a perdas de sal e as razões para isso incluem o uso de certos diuréticos, condições nas quais ocorrem vômitos frequentes, incluindo bulimia e síndrome do vômito cíclico, e abuso de laxantes. Alguns indivíduos com fibrose cística podem exibir sintomas semelhantes aos observados na síndrome de Bartter, principalmente crianças pequenas com fibrose cística que apresentam fatores de risco específicos (por exemplo, doença respiratória ou pancreática grave, perdas gastrointestinais ou clima quente).

A hipocalcemia autossômica dominante do tipo 1 (também chamada hipocalcemia familiar) às vezes pode se parecer com a síndrome de Bartter. Hipocalcemia é o termo médico para baixos níveis de cálcio no sangue. Os sintomas e a gravidade variam de uma pessoa para outra. Geralmente, os indivíduos afetados podem experimentar uma forma leve da síndrome de Bartter com início geralmente na idade adulta jovem caracterizada por necessidade excessiva de urinar (poliúria), fraqueza muscular, cãibras musculares, espasmos e tetania. Os indivíduos afetados podem experimentar baixos níveis de níveis de paratireóide (hipoparatireoidismo), convulsões e sensações de dormência ou formigamento na pele (parestesia). Alguns indivíduos afetados podem desenvolver níveis excessivos de cálcio nos rins (nefrocalcinose) e pedras nos rins. Essa condição é herdada de maneira autossômica dominante.

Diagnóstico

O diagnóstico de uma das síndromes de Bartter é baseado na identificação de sintomas característicos, histórico detalhado do paciente, avaliação clínica completa e uma variedade de testes especializados.

Testes clínicos e avaliação

Os exames laboratoriais usados ​​para diagnosticar esses distúrbios incluem exames de sangue para determinar os níveis séricos de eletrólitos, especificamente os níveis de potássio, cloreto, bicarbonato, magnésio, renina e aldosterona e exames de urina para determinar a presença de prostaglandina E2 e eletrólitos na urina, incluindo sódio, cloreto, potássio, cálcio e magnésio.

Os subtipos pré-natais da síndrome de Bartter podem ser diagnosticados antes do nascimento (pré-natal) quando os polidrâmnio são detectados sem a presença de malformações congênitas associadas e altos níveis de cloreto e aldosterona são detectados no líquido amniótico.

O teste genético molecular pode confirmar um diagnóstico. Os testes genéticos moleculares podem detectar mutações em genes específicos conhecidos por causar as síndromes de Bartter, mas só estão disponíveis como um serviço de diagnóstico em laboratórios especializados.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento das síndromes de Bartter é direcionado para os sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras ou clínicos gerais, especialistas em rins (nefrologistas ou nefrologistas pediátricos) e outros profissionais de saúde podem precisar planejar de forma sistemática e abrangente o tratamento de uma criança afetada. O aconselhamento genético é recomendado para indivíduos afetados e suas famílias. O apoio psicossocial para toda a família também é essencial.

Não há cura para esses distúrbios, que requerem administração ao longo da vida de certos suplementos e medicamentos. O principal pilar do tratamento é restaurar o equilíbrio adequado de líquidos e eletrólitos no organismo. Isso normalmente inclui suplementação de cloreto de sódio e potássio para ajudar a corrigir desequilíbrios eletrolíticos. A suplementação com cloreto de potássio é preferida a outras formas de sais de potássio devido às correspondentes deficiências de cloreto. Alguns bebês com distúrbios graves da alça com risco de vida (síndromes pré-natais de Bartter) podem precisar de reposição intravenosa de sal e água. Como os níveis elevados de prostaglandinas agravam as anormalidades da poliúria e dos eletrólitos, o tratamento normalmente inclui uma droga que diminui a produção dessas substâncias, como indometacina, ibuprofeno ou celecoxibe. Esses medicamentos também são chamados de medicamento anti-inflamatório não esteróide (AINE). A indometacina geralmente tem sido usada e demonstrou ser eficaz em indivíduos com síndromes de Bartter, mas pode ter efeitos colaterais graves, especialmente em bebês prematuros, no que diz respeito à perfuração no trato intestinal, especialmente no estômago. Se usado, é recomendável fazê-lo em combinação com um bloqueador de ácido estomacal. Formas mais novas de AINEs, como o celecoxib (também chamado de "inibidores da COX2"), têm um risco muito menor desses efeitos colaterais intestinais e também demonstraram ser eficazes na síndrome de Bartter, mas há menos experiência em seu uso. Com o aumento da idade, a síndrome de Bartter tende a ficar mais fácil de gerenciar e controlar. O período mais difícil é geralmente o primeiro ano de vida. Como também existe a preocupação de que o uso prolongado de NSIAD possa afetar a função renal.

Alguns indivíduos afetados podem receber medicamentos conhecidos como diuréticos poupadores de potássio, como espironolactona ou amilorida. Esses medicamentos aumentam a excreção de sódio na urina, mas retêm o potássio e o ácido, melhorando assim os baixos níveis de potássio no sangue (hipocalemia) e alcalose. No entanto, como agravam a perda de sódio, correm o risco de baixa pressão sanguínea e potencialmente até colapso (choque hipovolêmico) e geralmente é recomendável tomá-los juntamente com suplementação adequada de cloreto de sódio.

Drogas que inibem ou bloqueiam o sistema renina-aldosterona-angiotensina (inibidores do RAAS) têm sido usadas para tratar indivíduos com síndromes de Bartter, além de outras terapias (terapia adjuvante). Os inibidores do RAAS incluem antagonistas da aldosterona, bloqueadores dos receptores da angiotensina II e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA). Esses medicamentos podem impedir a secreção de aldosterona das glândulas supra-renais e neutralizar os efeitos da renina nos rins, reduzindo assim a perda de potássio e ácido. Mas, como os diuréticos poupadores de potássio, eles podem diminuir perigosamente a pressão sanguínea, que já pode ser baixa em indivíduos com síndromes de Bartter e potencialmente afetar a função renal e cardiovascular. Assim, seu uso deve ser cuidadosamente considerado e monitorado e os medicamentos devem ser interrompidos, se o paciente tiver perdas adicionais de sal, por exemplo.

O uso bem-sucedido da terapia com hormônio do crescimento tem sido relatado em alguns casos para o tratamento de retardo de crescimento e baixa estatura potencialmente associados à síndrome de Bartter.

Especialmente na síndrome de Bartter tipo 3, a suplementação de magnésio pode ser usada para tratar espasmos musculares ou tetania.

É necessária uma ingestão adequada de sal e água. Os indivíduos afetados geralmente têm um grande apetite por sal devido a seus desejos e devem ser incentivados a comer alimentos salgados.

Os indivíduos afetados também podem ser incentivados a ingerir alimentos ricos em potássio.

Os implantes cocleares podem ser usados ​​para tratar a surdez associada às síndromes de Bartter tipo 4A e 4B.

Em situações estressantes, os eletrólitos sanguíneos podem mudar rapidamente, requerer tratamento intravenoso imediato. Situações estressantes podem incluir procedimentos cirúrgicos, trauma e presença de outro tipo de doença ou infecção (doença intercorrente).


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.