Síndrome de Bardet-Biedl - Tudo sobre essa doença

Síndrome de Bardet-Biedl - Tudo sobre essa doença

Síndrome de Bardet-Biedl

22 de novembro de 2019

Sinônimos de síndrome de Bardet-Biedl

BBS.

Discussão geral

Sumário

A síndrome de Bardet-Biedl (BBS) é uma condição genética que afeta vários sistemas corporais. É definido de forma clássica por seis recursos. Pacientes com BBS podem ter problemas com a obesidade, especificamente com deposição de gordura ao longo do abdômen. Eles também costumam sofrer de deficiências intelectuais. Geralmente, os rins, olhos e função da genitália ficam comprometidos. Pessoas com BBS também podem nascer com um dígito extra nas mãos. A gravidade da BBS varia muito mesmo entre indivíduos da mesma família. Os sintomas discutidos abaixo são aqueles geralmente vistos com BBS. Eles podem ou não ser vistos em qualquer pessoa com a síndrome.

Introdução

A síndrome de Bardet-Biedl foi historicamente denominada síndrome de Laurence-Moon-Biedl-Bardet pelos médicos que descreveram os primeiros casos da síndrome. Atualmente, considera-se geralmente que a síndrome de Bardet-Biedl e a síndrome de Laurence-Moon (consulte Distúrbios relacionados) são condições distintas.

Sinais e sintomas

As características principais da BBS são obesidade truncal, comprometimento intelectual, anomalias renais, polidactilia, degeneração da retina e hipogenitalismo. Cada recurso é discutido em detalhes abaixo. O termo "obesidade truncal" refere-se a uma condição em que a gordura é desproporcionalmente distribuída no abdômen e no peito, e não nos braços e pernas. Os indivíduos podem ser descritos como tendo um tipo de corpo em forma de maçã. O peso geralmente é normal no nascimento, mas o ganho de peso é rapidamente evidente durante o primeiro ano de vida em até 90% das pessoas com BBS. Estima-se que o diabetes mellitus (especificamente, diabetes tipo II, não dependente de insulina) afete até 45% dos pacientes com BBS. Problemas de controle de peso podem complicar ainda mais os problemas cardíacos e sanguíneos observados em pacientes com BBS. O coração funciona como uma bomba para o sangue, movendo o sangue através dos vasos que o transportam por todo o corpo. O coração depende de válvulas que mantêm o fluxo em movimento na direção para a frente. Com a idade, o enrijecimento das válvulas cardíacas é completamente normal. O enrijecimento é devido ao cálcio depositado nas válvulas, e esse processo é descrito pela palavra “estenose”. Pacientes com BBS podem experimentar estenose de suas válvulas cardíacas prematuramente. Eles também podem ter defeitos das paredes musculares do coração. O músculo cardíaco é projetado de tal maneira que todo movimento é suavemente orquestrado. Defeitos no músculo cardíaco predispõem as pessoas com BBS a anormalidades do batimento cardíaco, conhecidas como "arritmias". A maioria dos pacientes com BBS experimenta a perda de uma população específica de células no olho, especificamente na retina. A retina faz parte do olho envolvido na detecção e decodificação das imagens recebidas. A luz que entra é focalizada na retina na parte posterior do olho. A retina é composta por células chamadas "bastonetes e cones". Eles traduzem a luz recebida em impulsos nervosos que o cérebro pode usar. Essa perda gradual das células da haste e do cone na retina é descrita como "distrofia". Os sintomas associados à distrofia de cone-haste podem não se manifestar até os 7 ou 8 anos de idade, quando as crianças começam a reclamar da incapacidade de enxergar em ambientes pouco iluminados, como uma calçada iluminada apenas pelas luzes da rua. Essa “cegueira noturna” pode progredir em graus variáveis. Na maioria das pessoas, a visão se torna progressivamente mais fraca na primeira e na segunda décadas de vida. Os indivíduos afetados geralmente perdem a visão periférica e veem apenas o que está diretamente na frente de seu ponto de foco. Eles vêem o que é chamado de "visão de túnel". Muitas pessoas afetadas também acabam perdendo a visão central e se tornam legalmente cegas, geralmente na metade da adolescência. Em algumas pessoas, a degeneração da retina pode seguir um curso característico, conhecido como "retinite pigmentosa" (PR). O RP começa com a cegueira noturna, seguida pela perda da capacidade de discriminar as cores umas das outras e, finalmente, a uma visão progressiva do túnel. Efeitos adicionais sobre as características oculares de indivíduos com BBS incluem: olho preguiçoso (estrabismo), turvação da lente dos olhos (catarata) e aumento da pressão nos olhos, que pode resultar em danos aos nervos ópticos que conduzem sinais ao cérebro (glaucoma).

É importante notar que muitas pessoas com BBS também têm problemas com o cheiro. Eles têm uma capacidade reduzida de sentir cheiros devido a uma alteração no tamanho de um centro cerebral chamado "bulbo olfativo". Este é um problema relativamente moderado, mas pode afetar a segurança se as pessoas não conseguirem sentir, por exemplo, um vazamento de gás no fogão.

Pessoas com BBS também experimentam uma anormalidade das mãos e pés. Eles podem nascer com um dígito extra próximo ao dedo mindinho ou um dedo extra próximo ao quinto dedo mínimo. Esse achado ocorre em aproximadamente 70% dos pacientes. Especificamente, a presença de um dedo extra é mais comum do que a de um dedo extra. Na terminologia médica, isso é descrito como 'polidactilia pós-axial'. Os dedos das mãos e dos pés também podem mostrar as correias, chamadas "sindactilia". A sindactilia é especialmente comum entre o segundo e o terceiro dedos. Os dedos das mãos e dos pés podem ocasionalmente ter comprimento anormalmente curto. Essa característica é chamada "braquidactilia". Os pés podem, em geral, ser curtos em comprimento, de largura larga e portar um arco plano.

Outra característica fundamental da BBS é o tamanho pequeno e a má função das gônadas masculinas, denominadas "hipogonadismo testicular". Isso pode se manifestar como um pênis pequeno, falha dos testículos em descer para o escroto (denominado "criptorquidia") ou um atraso no início da puberdade. Os testículos não descidos são uma preocupação, pois estão associados a um maior risco de câncer de testículo e não devem ser deixados sem tratamento. As mulheres afetadas também podem ter anormalidades genitais e do trato urinário complexas. Eles podem demonstrar um útero subdesenvolvido, trompas de falópio ou ovários. Os ciclos menstruais costumam ser atrasados ​​desde a primeira idade média de início e também podem seguir um ciclo irregular.

Problemas com a fertilidade surgem em homens e mulheres. Mulheres grávidas com BBS devem ser acompanhadas de perto por obstetras bem treinadas para lidar com gestações de alto risco.

Alguns indivíduos com BBS podem desenvolver anomalias da estrutura e função dos rins. Os defeitos renais são altamente variáveis, mas geralmente resultam em um acúmulo de urina nos rins, o que resulta em pressões inadequadas nos rins, levando ao alongamento de estruturas importantes. A dilatação resultante desse acúmulo de líquido é chamada de "hidronefrose". Ele pode ser monitorado por imagens médicas, como ultrassom, raio-x abdominal, etc. Um risco comum que acompanha a hidronefrose inclui a infecção bacteriana dos rins. A inflamação associada à infecção dos rins é chamada "pielonefrite". Essas complicações nas funções renais podem predispor indivíduos com BBS à insuficiência renal. Outras manifestações do BBS incluem o desenvolvimento de cistos e danos à unidade de filtração microscópica do rim. Os rins são responsáveis ​​por filtrar o sangue e danificar os sistemas de filtração que se manifestam na urina que é sangue vermelho escuro, possivelmente até espumoso. Em cenários de insuficiência renal, os pacientes podem precisar de diálise e transplante renal. No cenário em que um paciente necessita de transplante renal, o uso de medicamentos imunossupressores de proteção renal tem sido associado a um aumento extra no ganho de peso. Esse ganho de peso extra pode complicar ainda mais qualquer diabetes pré-existente. os pacientes podem precisar de diálise e transplante renal. No cenário em que um paciente necessita de transplante renal, o uso de medicamentos imunossupressores de proteção renal tem sido associado a um aumento extra no ganho de peso. Esse ganho de peso extra pode complicar ainda mais qualquer diabetes pré-existente. os pacientes podem precisar de diálise e transplante renal. No cenário em que um paciente necessita de transplante renal, o uso de medicamentos imunossupressores de proteção renal tem sido associado a um aumento extra no ganho de peso. Esse ganho de peso extra pode complicar ainda mais qualquer diabetes pré-existente.

Dificuldades de aprendizado leves a moderadas são comuns em indivíduos com BBS. Frequentemente, as dificuldades de aprendizagem são atribuídas à capacidade cognitiva enfraquecida. Alguns indivíduos afetados com BBS podem ter verdadeiras dificuldades de aprendizado devido à disfunção do desenvolvimento cerebral. No entanto, é importante ter certeza de que as deficiências suspeitas (por exemplo, habilidades de fala ou leitura atrasadas) não são causadas por deficiência visual subjacente. As deficiências neurológicas podem se manifestar em má coordenação, habilidades motoras brutas e finas e marcos sociais (por exemplo: capacidade de jogar jogos complicados com outras crianças). Muitos pacientes relatam um grau significativo de falta de jeito e geralmente andam com as pernas em uma postura ampla. Andar do calcanhar aos pés pode ser difícil.

Alguns indivíduos com BBS também podem ter problemas com o fígado. O fígado é responsável por muitos processos corporais. Entre eles, produz um fluido digestivo verde-marrom que o corpo precisa para decompor os alimentos adequadamente. Especificamente, o fígado conduz a bile através de ductos finos que podem desenvolver dilatação ou estenose e vazar fluido digestivo para o fígado, onde causa danos na forma de cicatrizes. Mais raramente, problemas com a digestão podem ser causados ​​pela doença de Hirschsprung. A doença de Hirschsprung descreve a ausência dos nervos normalmente encontrados no cólon que controlam o movimento inato do cólon e movem os alimentos ao longo do trato.

Um subgrupo de indivíduos afetados pode exibir algumas características faciais distintas. Esses recursos incluem olhos profundos e espaçados com dobras na tampa inclinadas para baixo, uma ponte nasal plana com narinas que se abrem para a frente e um sulco longo (filtro) no centro do lábio superior. Os indivíduos podem ter um palato arqueado alto, com menos dentes do que o esperado. Os dentes podem ter raízes curtas e ficarem amontoados na boca.

Causas

O BBS pode ser causado por alterações (mutações) em mais de 20 genes diferentes. Geralmente é herdada como uma condição autossômica recessiva. Abaixo, você encontrará uma descrição mais técnica das alterações genéticas subjacentes ao BBS e às associações clínicas conhecidas.

Sabe-se que existem muitas mutações genéticas que levam ao desenvolvimento do BBS, algumas das quais estão abaixo.

BBS1, BBS2, ARL6 (BBS3), BBS4, BBS5, MKKS (BBS6), BBS7, TTC8 (BBS8), BBS9, BBS10, TRIM32 (BBS11), BBS12, MKS1 (BBS13), CEP290 (BBS14), WDPCP (BBS15), SDCCAG8 (BBS16), LZTFL1 (BBS17), BBIP1 (BBS18), IFT27 (BBS19), IFT72 (BBS20) e C8ORF37 (BBS21).

Apesar do grande número de genes já identificados como associados ao BBS, as mutações genéticas não foram identificadas em 20 a 30% dos indivíduos com BBS.

Além disso, não existe uma ligação clara entre as diferentes mutações identificadas e a gravidade da doença, mas algumas tendências surgiram. Pacientes com mutações no gene BBS1 parecem ter envolvimento oftalmológico mais leve. Em comparação, pacientes com mutações nos genes BBS2, BBS3 e BBS4 sofrem deterioração clássica de sua visão. Pacientes com mutações no gene BBS10 geralmente têm uma tendência significativamente aumentada à obesidade e resistência à insulina.

O DNA humano é organizado em genes que contêm as instruções que as células precisam para produzir proteínas. As proteínas são o principal componente do corpo humano. Mutações em genes diferentes podem resultar em proteínas disfuncionais ou quantidades insuficientes de proteína. A maioria dos genes associados ao BBS codifica proteínas chamadas 'cílios' e estruturas relacionadas chamadas 'corpos basais'. Os cílios são estruturas minúsculas semelhantes a pelos que cobrem diferentes tipos de células no corpo. Os corpos basais são elementos arquitetônicos que ancoram os cílios à célula. Os cílios são classificados como móveis ou imóveis. Os cílios móveis ajudam no espancamento de fluidos pelo ambiente local (por exemplo: muco protetor que cobre os seios nasais). Os cílios imunes funcionam como nos processos sensoriais (por exemplo: células-tronco perceptivas à luz da retina no olho). Cílios imóveis são também necessários para a saúde e o desenvolvimento normais do corpo. Na BBS, parece que as mutações genéticas geralmente afetam os cílios imóveis.

Certos sintomas associados à BBS podem ser atribuídos especificamente à disfunção ciliar. Essas características incluem a distrofia clássica de cone-rod e anormalidades renais discutidas anteriormente, bem como menos comumente visto, anosmia (incapacidade de cheirar), perda auditiva e situs inversus. Situs inversus é o termo usado para descrever a condição em que os principais órgãos do corpo existem em uma imagem espelhada para a anatomia esperada. Outros sintomas associados à BBS não podem ser claramente atribuídos à disfunção ciliar e a pesquisa ativa nesse domínio está em andamento.

O BBS é geralmente herdado em um padrão autossômico recessivo. Os distúrbios genéticos recessivos se manifestam quando um indivíduo herda dois alelos anormais (variantes, um vindo da mãe e outro do pai) para um gene. Se um indivíduo recebe um alelo normal e um alelo mutado (responsável por causar a doença), a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco de dois pais portadores passarem o gene alterado e, portanto, terem um filho afetado, é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho portador da doença como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de o casal ter um filho que recebe um conjunto de alelos normais é de 25%. No que diz respeito às características autossômicas, homens e mulheres são igualmente afetados pelas alterações dos alelos. Raramente, os pacientes podem ter múltiplas mutações em múltiplos genes. Por exemplo, quando existem duas mutações em um gene e uma terceira mutação em um gene separado, diz-se que o indivíduo tem BBS devido a um "padrão de herança trialélica".

Dado que o BBS se manifesta em características físicas, é possível indagar sobre o status de alguns bebês no pré-natal. Em uma família com histórico de indivíduos afetados com BBS, um ultrassom pré-natal pode ajudar a identificar polidactilia discutida acima ou rins aumentados. Esses achados podem levantar suspeitas clínicas de BBS no bebê e ajudar a dar tempo às famílias para planejar melhor os cuidados futuros com o filho antes do nascimento.

Populações afetadas

BBS afeta machos e fêmeas em números iguais. Estima-se que a prevalência seja de 1 em 100.000 nas populações não relacionadas (não consanguíneas) do norte da Europa e da América. Na Suécia, a prevalência é estimada em 1 em 160.000. O distúrbio ocorre com maior frequência na população beduína do Kuwait (1 em 13.500) e em certas populações da Terra Nova (1 em 17.500). Uma mutação específica (K243lfsX15) no gene BBS10 é particularmente comum na África do Sul.

Distúrbios relacionados

As condições abaixo são aquelas que se assemelham clinicamente ao BBS. A lista abaixo pode ser útil para estabelecer um diagnóstico diferencial.

Síndrome de Laurence-Moon (LMS)

O LMS é uma condição autossômica recessiva rara definida pela degeneração visual combinada com disfunção hipofisária. A glândula pituitária serve para regular os principais produtos químicos que conduzem os processos corporais, desde o crescimento e metabolismo até o potencial de reprodução. O LMS é caracterizado por problemas neurológicos na infância, incluindo perda de controle sobre o movimento. A perda de nervos periféricos, aqueles fora do cérebro e da medula espinhal, resulta em contração e rigidez dos membros. As deficiências intelectuais podem estar associadas, mas são mal definidas. Como o BBS, o LMS também é visto com maior incidência nas populações árabes do Kuwait.

Síndrome de Alstrom

A síndrome de Alstrom é um distúrbio autossômico recessivo raro, caracterizado por alterações visuais e auditivas, obesidade infantil, diabetes mellitus e disfunção renal progressiva lentamente. Recursos específicos variam significativamente de pessoa para pessoa. Os sintomas iniciais geralmente incluem uma insensibilidade à luz e uma série de movimentos oculares rápidos e involuntários descritos sob o termo "nistagmo". Recursos adicionais às vezes associados à síndrome de Alstrom incluem disfunção do músculo cardíaco e da pele. A inteligência não é afetada.

Síndrome de Meckel

A síndrome de Meckel, também conhecida como síndrome de Meckel-Gruber, é herdada como um distúrbio autossômico recessivo. Essa condição rara é caracterizada por anormalidades que afetam vários sistemas orgânicos do corpo. Os achados característicos incluem a protrusão de parte do cérebro e de suas membranas circundantes (meninges) através de um defeito nas costas ou na frente do crânio. Essa protrusão é descrita pelo termo "encefalocele". Essa condição, como a BBS, pode se manifestar com um dedo ou dedo do pé extra ao nascimento ou vários cistos nos rins. Achados adicionais que podem imitar BBS incluem fibrose cicatricial do fígado e anormalidades genitais. Os pacientes geralmente apresentam anormalidades no sistema nervoso central e subdesenvolvimento dos pulmões. Mutações em certos genes de Bardet-Biedl (ou seja, BBS2, BBS4e BBS6) foram detectados em alguns indivíduos com síndrome de Meckel, significando que nesses casos a síndrome de Bardet-Biedl e a síndrome de Meckel ocorrem a partir de diferentes mutações do mesmo gene (alélico).

Síndrome de McKusick-Kaufman (MKKS)

O MKKS é herdado como uma característica autossômica recessiva. É um distúrbio genético extremamente raro, caracterizado pela presença de um dedo extra próximo ao dedo mindinho ou um dedo extra próximo ao quinto dedo (polidactilia pós-axial), defeitos cardíacos congênitos e, nas mulheres, uma coleção de líquido aquoso no útero e na vagina chamado “hydrometrocolpos” que resulta na dilatação dos órgãos. Os sintomas adicionais incluem anormalidades geniturinárias, pulmões subdesenvolvidos, anormalidades gastrointestinais e defeitos renais. O distúrbio ocorre devido a mutações do gene MKKS. Este gene também é conhecido como o gene BBS6 e foi associado ao BBS.

Síndrome de Biemon II

A síndrome de Biemond II é herdada como uma característica autossômica recessiva. Essa síndrome é um distúrbio genético extremamente raro, caracterizado pela ausência de tecido da parte colorida do olho (coloboma da íris), deficiência intelectual, obesidade, anormalidades genito-urinárias e um dedo extra próximo ao mindinho ou um dedo extra próximo ao quinto dedo (pós-axial) polidactilia). Os genes causais para esse distúrbio ainda não foram identificados.

Síndrome de Prader-Willi

A síndrome de Prader-Willi é um distúrbio genético caracterizado por fraca força muscular em repouso (hipotonia), dificuldades de alimentação e falha no ganho de peso durante a infância (falha no crescimento). Na infância, as características do distúrbio incluem baixa estatura, anormalidades genitais e apetite excessivo. A obesidade progressiva apresenta-se na maioria das pessoas com essa condição, devido à falta de satisfação após concluir uma refeição (saciedade) que leva a comer demais. Todos os indivíduos com síndrome de Prader-Willi apresentam algum grau de comprometimento cognitivo que varia desde o limítrofe normal com dificuldades de aprendizado até a severa deficiência intelectual. Os problemas de comportamento são comuns e podem se manifestar como birras, comportamento obsessivo / compulsivo ou escolha de pele. A síndrome de Prader-Willi ocorre quando os genes em uma região específica do cromossomo 15 não funcionam. Os genes anormais geralmente resultam de erros aleatórios no desenvolvimento, mas às vezes são herdados.

Diagnóstico

O BBS é geralmente diagnosticado com base na identificação dos achados característicos descritos acima (por exemplo: problemas visuais devido à distrofia retiniana, obesidade truncal, polidactilia pós-axial). Como o diagnóstico é baseado em achados clínicos e o BBS está associado à expressão variável das características clássicas, alguns pacientes podem não ter um diagnóstico claro por muitos anos. As dificuldades no diagnóstico surgem quando uma criança demonstra dificuldades de aprendizagem e problemas com o controle de peso, mas que não nasceu com nenhuma anormalidade congênita. Para essas crianças, o diagnóstico pode permanecer incerto até que eles comecem a manifestar sintomas de perda de visão. O diagnóstico da doença da retina pode exigir consulta com um oftalmologista e um exame, incluindo um eletrorretinograma (ERG). O ERG é um procedimento que mede a resposta elétrica da retina à estimulação da luz. O teste genético pode ajudar a confirmar o diagnóstico para alguns pacientes (por exemplo, indivíduos com certosBBS1 e BBS10 mutações do gene). No entanto, esses testes podem não ser cobertos por seguros e disponíveis apenas através de laboratórios de pesquisa com interesse especial no BBS.

Terapias padrão

Tratamento

O objetivo principal do tratamento para pacientes com BBS envolve o tratamento dos sintomas específicos que afetam cada indivíduo. A intervenção precoce para problemas previstos pode garantir que as pessoas com BBS atinjam seu maior potencial. Como muitos sistemas corporais estão envolvidos, o cuidado geralmente requer o esforço coordenado de uma equipe de especialistas.

A puberdade é um período estressante na vida de qualquer pessoa. É benéfico para as pessoas com BBS procurar a orientação de um conselheiro experiente. Pacientes com baixos níveis hormonais podem ser prescritos suplementos sob a orientação de um endocrinologista.

Algumas das anormalidades físicas associadas ao BBS podem ser corrigidas com a cirurgia, incluindo dígitos extras e algumas anormalidades geniturinárias e defeitos cardíacos congênitos. O transplante de rim pode ser apropriado mais tarde na vida se se desenvolver doença renal grave. A cirurgia é um ponto de particular preocupação para pacientes com BBS. A anestesia geral requer uma série de etapas altamente coordenadas que dependem da anatomia das vias aéreas. Alguns pacientes com BBS podem ter anomalias anatômicas significativas nas vias aéreas e isso pode resultar em maior dificuldade em manter as vias aéreas abertas durante a anestesia geral. Nesse caso, medicamentos anestésicos podem ser introduzidos na forma de bloqueios nervosos diretos em uma região do corpo enquanto o paciente está respirando por si próprio.

Como a obesidade é um componente comum ao BBS, esse é um fator particularmente importante a ser abordado. Esse recurso geralmente se manifesta aos dois ou três anos de idade. Um estilo de vida ativo que incorpore hobbies atléticos pode causar um impacto significativo. Programas de dieta e exercício também são altamente recomendados. Uma boa gestão da dieta pode prevenir os problemas relacionados ao peso que se manifestam mais tarde na vida. A consulta a um médico de cuidados primários e a um nutricionista pode ajudar no planejamento da nutrição adequada e na prevenção do ganho de peso excessivo. Se existirem problemas com colesterol alto e diabetes, eles são tratados como na população em geral. A cirurgia bariátrica com bandas gástricas ou cirurgia de manga foi tentada apenas em muito poucos pacientes com BBS. Nesses pacientes, a cirurgia foi associada a uma perda de peso de 25%, mantida 12 meses após o procedimento.

Os problemas oculares são uma preocupação central do BBS. O primeiro sintoma é geralmente o da cegueira noturna, geralmente observada entre os 8 e os 9 anos de idade. A deficiência de vitamina A pode exacerbar as dificuldades visuais e os suplementos vitamínicos e minerais adequados à idade podem ajudar a apoiar a melhor função. Embora atualmente não existam terapias comprovadas disponíveis para curar a distrofia retiniana associada à BBS, os cuidados sob a supervisão de um oftalmologista são críticos. Os oftalmologistas podem ajudar a corrigir erros de refração (por exemplo, miopia / miopia ou hipermetropia / miopia) e problemas de baixa acuidade visual. Indivíduos com BBS devem ser submetidos a exames oftalmológicos regulares e acompanhar as mudanças nas lentes prescritas.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.