Síndrome de ATR-16 - Tudo sobre essa doença rara

Síndrome de ATR-16 - Tudo sobre essa doença rara

Síndrome de ATR-16

14 de novembro de 2019

Sinônimos de síndrome de ATR-16

Síndrome da incapacidade intelectual da alfa-talassemia, relacionada ao cromossomo 16.

Síndrome da deficiência intelectual alfa-talassemia, tipo de deleção.

Discussão geral

Sumário

A síndrome de ATR-16 é um distúrbio genético extremamente raro, no qual os indivíduos afetados têm uma grande perda de material genético (monossomia) no cromossomo 16, no qual vários genes adjacentes são perdidos. Os sintomas incluem deficiência intelectual, pé torto, perímetro cefálico menor do que o esperado com base na idade e sexo do bebê (microcefalia) e talassemia alfa, um distúrbio sanguíneo caracterizado nesse distúrbio por níveis reduzidos de hemoglobina funcional. A hemoglobina, uma proteína encontrada nos glóbulos vermelhos, é responsável por transportar oxigênio por todo o corpo através do sangue. Algumas crianças afetadas têm características faciais distintas, incluindo olhos afastados um pouco mais do que o habitual (hipertelorismo), uma ponte larga e proeminente do nariz, orelhas pequenas e pescoço curto. A síndrome do ATR-16 é uma síndrome genética contígua, em que a perda de material genético no cromossomo 16 causa a perda de função de vários genes adjacentes. A síndrome do ATR-16 ocorre como um evento espontâneo (de novo) sem histórico familiar anterior ou em pais com uma translocação cromossômica equilibrada, herdada de maneira desequilibrada.

Introdução

A combinação incomum de talassemia alfa e deficiência intelectual foi relatada pela primeira vez na literatura médica em 1981 pelo Dr. Weatherall, et al. Desde essa descrição original, duas síndromes distintas foram definidas através de relatos de casos adicionais na literatura médica. Um deles é a deficiência intelectual ligada à X da talassemia alfa ou a síndrome do ATR-X. A NORD tem um relatório separado sobre esse distúrbio no banco de dados de doenças raras. O outro é a síndrome do ATR-16, o assunto deste relatório.

Sinais e sintomas

Os pesquisadores tiveram dificuldade em estabelecer uma síndrome clara com sintomas característicos ou "centrais" e muito sobre o distúrbio não é totalmente compreendido. Em muitos casos, existem outras anormalidades cromossômicas (além da exclusão no cromossomo 16) e é difícil determinar quais sintomas estão associados a que anormalidade cromossômica. Além disso, o pequeno número geral de casos identificados, a falta de grandes estudos clínicos e a possibilidade de outros genes influenciarem o distúrbio impedem os médicos de desenvolver um quadro completo dos sintomas e prognóstico associados. Não é de surpreender que os sintomas específicos e a gravidade da síndrome do ATR-16 possam variar muito de um indivíduo para outro. Mas é claro que quanto maior a perda de material genético do cromossomo 16, mais graves são as consequências.

Bebês com síndrome de ATR-16 têm talassemia alfa, uma forma de anemia associada a glóbulos vermelhos anormalmente pequenos (microcíticos) que não contêm hemoglobina funcional suficiente. Embora a anemia de várias causas possa estar associada a sintomas como fadiga, fraqueza e falta de ar, na síndrome do ATR-16 a anemia é geralmente leve, assintomática e, geralmente, um achado incidental.

A talassemia alfa é causada por mutações em dois genes diferentes, os genes HBA1 e HBA2, localizados no cromossomo 16. Todos os indivíduos têm duas cópias de cada um desses genes (totalizando quatro). Os bebês com síndrome de ATR-16 terão uma condição chamada alfa-talassemia menor ou característica porque a perda de material genético no cromossomo 16 inclui uma cópia de cada um desses genes. Se eles receberem uma mutação em um desses genes no outro cromossomo 16, eles desenvolverão uma forma de alfa talassemia conhecida como doença da hemoglobina H (HbH). Esses indivíduos geralmente apresentam doença leve da HbH. (A NORD possui um relatório separado sobre a talassemia alfa.

A incapacidade intelectual, que geralmente varia de leve a moderada, também ocorre em crianças com síndrome de ATR-16 que perdem pelo menos 1 Mb de material genético, incluindo 55 genes. Atrasos no desenvolvimento e na fala tornam-se aparentes à medida que a criança afetada envelhece. Menos comumente, foram relatadas convulsões. A circunferência da cabeça pode ser menor do que o esperado com base na idade e no sexo da criança (microcefalia). Atrasos no crescimento podem resultar em baixa estatura, na qual as crianças são mais baixas do que seria esperado com base na idade e no sexo.

Bebês com síndrome de ATR-16 que têm deleções maiores de material genético também podem ter características faciais distintas, incluindo olhos afastados um pouco mais do que o habitual (hipertelorismo), fissuras palpebrais inclinadas para baixo (o que significa as aberturas entre as pálpebras inclinadas para baixo), ponte larga e proeminente do nariz, orelhas pequenas, queixo retrógrado (retrognatia) e pescoço curto.

Malformações esqueléticas podem ocorrer em alguns casos, incluindo pé torto (talipes equinovarus) e dedos mindinhos que são fixos ou "travados" na posição dobrada. Nos homens, certas anormalidades genitais podem estar presentes, como falha na descida dos testículos (criptorquidia) e posicionamento anormal da abertura urinária na parte inferior do pênis (hipospádia).

Em um indivíduo com uma exclusão de pelo menos 2Mb de informações genéticas associadas a uma translocação cromossômica desequilibrada, o quadro clínico é dominado por uma deficiência intelectual mais grave, esclerose tuberosa (associada à perda do gene TSC2) e doença renal policística (associada a perda do gene PKD1).

O desenvolvimento do tumor foi descrito em dois casos com ATR-16; osteossarcoma (câncer ósseo) foi identificado em uma criança e neurocitoma (tumor cerebral) em feto. Atualmente, não está claro se o desenvolvimento do tumor estava diretamente relacionado ao ATR-16.

Causas

A síndrome do ATR-16 é causada pela perda ou exclusão de material genético que afeta vários genes que estão próximos (adjacentes) um do outro no cromossomo 16, especificamente da banda 13.3 no braço curto (p) até o fim (terminal) do cromossoma.

Os cromossomos, que estão presentes no núcleo das células humanas, carregam as informações genéticas de cada indivíduo. As células do corpo humano normalmente têm 46 cromossomos. Os pares de cromossomos humanos são numerados de 1 a 22 e os cromossomos sexuais são designados X e Y. Os machos têm um cromossomo X e um Y e as fêmeas têm dois cromossomos X. Cada cromossomo possui um braço curto designado "p" e um braço longo designado "q". Os cromossomos são subdivididos em muitas bandas numeradas. Por exemplo, "cromossomo 16p13.3-pter" refere-se à região no braço curto do cromossomo 16 que abrange a banda 13.3 até o final ou terminal.

A perda de material genético no cromossomo 16 inclui a perda de múltiplos genes. Genes fornece instruções para a criação de proteínas que desempenham um papel crítico em muitas funções do corpo. Quando ocorre uma mutação de um gene, o produto proteico pode estar com defeito, ineficiente ou ausente. Dependendo das funções específicas da proteína em particular, isso pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo, incluindo o cérebro.

Alfa talassemia é causado pela perda dos hba1 e HbA2 genes. Os outros genes nessa região cromossômica e suas funções específicas ainda não foram identificados, embora a perda de um desses genes ainda não identificados cause provavelmente a deficiência intelectual associada ao distúrbio. Uma perda pura de material genético (monossomia isolada) no cromossomo 16p não associado a outra anormalidade cromossômica é extremamente rara. Muitos indivíduos têm uma anormalidade ou anormalidades cromossômicas adicionais, o que resulta na grande variedade de sintomas relatados e impede que a síndrome do ATR-16 seja claramente definida.

Em muitos casos, a seção deletada do cromossomo 16 parece resultar de erros espontâneos (de novo) muito cedo no desenvolvimento embrionário que ocorrem por razões desconhecidas (esporadicamente). Nesses casos de novo, os pais da criança afetada geralmente têm cromossomos normais e um risco relativamente baixo de ter outro filho com a anormalidade cromossômica.

Em outros casos, a síndrome do ATR-16 pode ser devida a um rearranjo cromossômico equilibrado em um dos pais. Na maioria dos casos, o rearranjo dos pais é descrito como uma "translocação equilibrada". As translocações ocorrem quando partes de um cromossomo se rompem e são rearranjadas, resultando na troca de material genético e em um conjunto alterado de cromossomos. No entanto, nenhum material genético é ganho ou perdido, apenas reorganizado. Se um rearranjo cromossômico é equilibrado, o que significa que consiste em um conjunto alterado, mas equilibrado de cromossomos; geralmente é inofensivo para o transportador. No entanto, esse rearranjo cromossômico pode estar associado a um risco aumentado de desenvolvimento cromossômico anormal na prole do portador. Esses filhos podem herdar um conjunto inalterado de cromossomos, a mesma translocação equilibrada do pai ou uma translocação desequilibrada.

Populações afetadas

A síndrome do ATR-16 afeta homens e mulheres em números iguais. A incidência exata e a prevalência do distúrbio são desconhecidas. Os casos podem não ser diagnosticados ou diagnosticados incorretamente, dificultando a determinação da frequência real na população em geral. Mais de 20 casos foram relatados na literatura médica.

Distúrbios relacionados

Os sintomas dos seguintes distúrbios podem ser semelhantes aos da síndrome de ATR-16. As comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

A síndrome da deficiência intelectual ligada ao X da talassemia alfa (ATR-X) é um distúrbio genético raro que afeta vários sistemas orgânicos do corpo. A síndrome do ATR-X é caracterizada por deficiência intelectual, atrasos no desenvolvimento, diminuição do tônus ​​muscular (hipotonia), características faciais distintas, anormalidades do trato genito-urinário e talassemia alfa. Talassemia alfa não é vista em todos os casos. Características faciais distintas incluem um espaço anormalmente grande entre os olhos (hipertelorismo), dobras verticais da pele (dobras epicantais) que podem cobrir os cantos internos dos olhos, subdesenvolvimento da porção média da face (hipoplasia da face média), uma ponte nasal anormalmente plana e um nariz pequeno e triangular. A maioria dos bebês também tem microcefalia.

Anormalidades adicionais geralmente estão presentes na maioria dos casos. Gene ATRX no cromossomo X.

A talassemia alfa é um dos distúrbios autossômicos recessivos mais comuns no mundo. Indivíduos com talassemia alfa podem, por coincidência, desenvolver deficiência intelectual por causa de uma razão subjacente diferente, não relacionada ao cromossomo 16.

Diagnóstico

Um diagnóstico da síndrome do ATR-16 é baseado na identificação de sintomas característicos, histórico detalhado do paciente, avaliação clínica completa e uma variedade de testes especializados.

Testes clínicos e avaliação

Estudos citogenéticos de rotina podem ser realizados para diagnosticar a síndrome do ATR-16 quando associada a uma anormalidade cromossômica, como uma translocação, mas no caso de deleções e translocações subteloméricas, essa análise citogenética de alta resolução parece totalmente normal. Um estudo cromossômico específico, conhecido como análise de banda G, que demonstra material cromossômico reorganizado, pode ser usado para ajudar a obter um diagnóstico. Os cromossomos podem ser obtidos a partir de uma amostra de sangue. Durante este teste, os cromossomos são corados para que possam ser vistos com mais facilidade e depois examinados ao microscópio, onde os cromossomos reorganizados podem ser detectados (cariotipagem). Para determinar o ponto de interrupção preciso ou procurar uma suspeita de exclusão não detectada pela análise da banda G, pode ser necessário um teste mais sensível, conhecido como hibridização fluorescente in situ (FISH).

Como uma investigação de primeira linha, essas tecnologias estão sendo substituídas por novas técnicas. Um deles é conhecido como hibridação genômica comparativa de array (array CGH). Durante esse exame, o DNA de uma pessoa é comparado ao DNA de uma pessoa sem uma anormalidade cromossômica (pessoa 'controle'). Uma anormalidade cromossômica é observada quando é encontrada uma diferença entre as amostras de DNA. A análise por CGH da matriz ou uma abordagem relacionada, SNParray, permite a detecção de alterações ou alterações muito pequenas. Uma abordagem alternativa é a amplificação múltipla da sonda dependente de ligação (MLPA).

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento da síndrome de ATR-16 é direcionado para os sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, neurologistas, hematologistas e outros profissionais de saúde podem precisar planejar de forma sistemática e abrangente o tratamento de uma criança afetada. O apoio psicossocial para toda a família também é essencial.

Os serviços de intervenção precoce durante a primeira infância (antes dos três anos) são importantes para garantir que as crianças afetadas atinjam seu potencial. Os serviços especiais que podem ser benéficos durante a infância incluem educação corretiva especial, terapia da fala e / ou outros serviços médicos e sociais. Um Plano Individual de Apoio à Família (IFSP) pode ser desenvolvido para orientar o processo de intervenção precoce de bebês e crianças com deficiência. Um plano de educação individual (IEP) pode ser desenvolvido para ajudar as crianças na escola, se forem necessários serviços especiais, ou um plano 504 que pode garantir que a criança tenha acesso a uma educação igual através de acomodações em seu ambiente de aprendizagem. Esse planejamento é individualizado, principalmente porque o grau de deficiência intelectual é altamente variável.

A talassemia alfa e a doença HbH não requerem tratamento na maioria dos casos. É concebível com uma expressão mais grave do distúrbio, os indivíduos afetados podem exigir transfusões de sangue ocasionais e / ou medicamentos que removem o excesso de ferro do sangue (quelantes). Terapias adicionais para a síndrome de ATR-16 dependem das anormalidades específicas presentes e geralmente seguem as diretrizes padrão.

O aconselhamento genético é recomendado para indivíduos afetados e suas famílias.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.