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Síndrome de Angelman - Tudo sobre

Síndrome de Angelman - Tudo sobre

03 de setembro de 2019

Sinônimos de síndrome de Angelman

COMO.

Síndrome do fantoche feliz (obsoleta).

Discussão geral

Sumário

A síndrome de Angelman é um distúrbio genético e neurológico raro caracterizado por grave atraso no desenvolvimento e dificuldades de aprendizado; ausência ou quase ausência de fala; incapacidade de coordenar movimentos voluntários (ataxia); tremores com movimentos bruscos dos braços e pernas e um padrão comportamental distinto caracterizado por uma disposição feliz e episódios não provocados de risadas e sorrisos. Embora os portadores da síndrome possam não conseguir falar, muitos aprendem gradualmente a se comunicar por outros meios, como gesticular. Além disso, as crianças podem ter capacidade de linguagem receptiva suficiente para entender formas simples de comunicação de linguagem. Podem ocorrer sintomas adicionais, incluindo convulsões, distúrbios do sono e dificuldades de alimentação. Algumas crianças com síndrome de Angelman podem ter características faciais distintas, mas a maioria das características faciais reflete os traços parentais normais. A síndrome de Angelman é causada pela exclusão ou expressão anormal do Gene UBE3A.

Introdução

A síndrome de Angelman foi descrita pela primeira vez na literatura médica em 1965 pelo Dr. Harry Angelman, médico inglês. Os achados característicos da síndrome de Angelman geralmente não são aparentes ao nascimento e o diagnóstico do distúrbio geralmente é feito entre 1 e 4 anos de idade.

Sinais e sintomas

A síndrome de Angelman está associada a um amplo espectro de possíveis sintomas. Os sintomas específicos da síndrome de Angelman variam de pessoa para pessoa. Indivíduos com síndrome de Angelman não terão todos os sintomas discutidos abaixo. Por exemplo, alguns indivíduos com síndrome de Angelman podem ter convulsões, outros não. A maioria pode ser incapaz de falar, enquanto em alguns casos a fala é limitada.

As crianças com síndrome de Angelman sofrem atrasos no alcance dos marcos do desenvolvimento (atrasos no desenvolvimento) e apresentam graves dificuldades de aprendizagem. Crianças com síndrome de Angelman também têm dificuldades significativas de comunicação. A maioria das crianças não desenvolve a capacidade de falar mais do que algumas palavras. As crianças geralmente podem entender comandos simples. Crianças e adultos mais velhos podem se comunicar através de gestos e / ou usando quadros de comunicação.

Um achado precoce na maioria das crianças com síndrome de Angelman é uma anormalidade de movimento ou equilíbrio que inclui movimentos bruscos devido à incapacidade de coordenar movimentos voluntários (ataxia). As crianças com síndrome de Angelman podem levantar os braços com os pulsos e cotovelos dobrados e podem bater as mãos repetidamente ao caminhar ou excitadas. Diminuição do tônus ​​muscular (hipotonia) do tronco, aumento do tônus ​​muscular (hipertonia) dos braços e pernas e respostas reflexas anormalmente exageradas ou rápidas (hiperreflexia) também podem ocorrer. Algumas crianças com síndrome de Angelman experimentam tremores sutis dos braços e pernas. Esses distúrbios do movimento podem ser aparentes no início da infância (aproximadamente 6 a 12 meses de idade). Os marcos do motor (por exemplo, caminhar) geralmente são atrasados. Em casos leves, as crianças podem começar a andar aos 2-3 anos de idade. Em casos mais graves, caminhar pode ser notavelmente lento, rígido e irregular. Algumas crianças podem não conseguir andar até os 5-10 anos de idade. Em aproximadamente 10% dos casos, crianças com síndrome de Angelman não andam sem ajuda.

Bebês e crianças com síndrome de Angelman têm um padrão comportamental distinto, marcado por um comportamento feliz, com episódios frequentes e frequentemente inapropriados de risadas e sorrisos prolongados e não provocados. Crianças com síndrome de Angelman podem ser facilmente excitadas, hipermotoras e hiperativas. Eles são exploradores ativos e geralmente podem parecer estar constantemente em movimento.

Indivíduos com síndrome de Angelman podem ter microcefalia na qual a circunferência da cabeça é menor do que seria normalmente esperado para a idade e o peso de uma criança. Em muitos casos, convulsões epilépticas também podem ocorrer. As crises geralmente começam entre um e cinco anos de idade e geralmente melhoram na adolescência.

Alguns achados associados à síndrome de Angelman ocorrem com menos frequência do que os sintomas mencionados acima. Em alguns casos, indivíduos com síndrome de Angelman podem ter características faciais distintas, incluindo queixo proeminente, olhos profundos, boca anormalmente larga (marcostomia) com língua saliente, dentes espaçados e uma parte traseira anormalmente plana da cabeça (braquicefalia).

Problemas de alimentação podem ocorrer durante a infância, muitas vezes como resultado de baixa capacidade de sucção. Bebês com síndrome de Angelman também podem ter dificuldades em engolir. Os problemas de alimentação associados à síndrome de Angelman geralmente não são graves. Crianças ou adultos com síndrome de Angelman podem apresentar constipação ou distúrbio do refluxo gastroesofágico (DRGE), uma condição caracterizada por refluxo (refluxo) do conteúdo do estômago ou intestino delgado no tubo que conecta a boca ao estômago (esôfago).

Achados adicionais incluem baba excessiva, olhos cruzados (estrabismo), falta de cor normal da (hipopigmentação) da pele, olhos e cabelos devido à falta de certos pigmentos de melanina. Essa falta de pigmento no olho pode causar sensibilidade à luz (fotofobia), movimentos oculares rápidos e involuntários (nistagmo) e diminuição da nitidez da visão (acuidade visual). Distúrbios do sono, como uma diminuição da necessidade de sono e ciclos de sono / vigília interrompidos ou anormais (por exemplo, acordar à noite ou aumentar mais cedo do que o normal) são achados frequentes em crianças com síndrome de Angelman. As crianças com síndrome de Angelman também podem ter fascínio pela água, amar música e ser atraídas por objetos brilhantes. Algumas crianças podem ter uma sensibilidade aumentada ao calor. À medida que as crianças com síndrome de Angelman envelhecem, A curvatura progressiva da coluna vertebral (escoliose) pode se tornar aparente. A puberdade geralmente não é afetada em crianças com síndrome de Angelman e a fertilidade é possível.

Adultos com síndrome de Angelman podem ter características faciais mais pronunciadas, como uma mandíbula mais proeminente (prognatismo mandibular). Alguns indivíduos podem desenvolver protrusão anormal da córnea (ceratocone). A mobilidade pode diminuir à medida que alguns indivíduos envelhecem e o enrijecimento das articulações (contraturas) também pode se desenvolver. Algumas crianças e adultos mais velhos podem estar propensos à obesidade.

Causas

A deficiência da expressão do gene da proteína ligase da ubiquitina E3 ( UBE3A ) causa a síndrome de Angelman. O gene está localizado na região cromossômica 15 (15q11-q13).

Os cromossomos, que estão presentes no núcleo das células humanas, carregam as informações genéticas de cada indivíduo. As células do corpo humano normalmente têm 46 cromossomos. Os pares de cromossomos humanos são numerados de 1 a 22 e os cromossomos sexuais são designados X e Y. Os machos têm um cromossomo X e um Y e as fêmeas têm dois cromossomos X. Cada cromossomo possui um braço curto designado "p" e um braço longo designado "q". Os cromossomos são subdivididos em muitas bandas numeradas. Por exemplo, "cromossomo 15q11-q13" refere-se às bandas 11-13 no braço longo do cromossomo 15. As bandas numeradas especificam a localização dos milhares de genes que estão presentes em cada cromossomo.

As anormalidades do UBE3A que podem causar a síndrome de Angelman envolvem ausência do gene, alterações na estrutura do gene ou alterações na função ou expressão do gene. Mecanismos genéticos que podem interromper o UBE3A incluem exclusão do cromossomo, erro de impressão, disomia uniparental paterna e mutação no UBE3A (veja abaixo). Em aproximadamente 10% dos casos, nenhuma causa pode ser identificada. Na maioria dos casos da síndrome de Angelman, essas alterações genéticas parecem ocorrer aleatoriamente (esporadicamente), mas em cerca de 3-5% podem ser herdadas.

Em aproximadamente 70-75 por cento dos casos, há uma microdeleção da região 15q11-13 do cromossomo 15 de origem materna que inclui a exclusão do gene UBE3A. Essa exclusão geralmente ocorre esporadicamente (de novo) e não é herdada. O risco de recorrência para a exclusão em uma família é estimado em 1-2% ou menos.

Em cerca de 1% dos casos, uma exclusão dessa região cromossômica pode ocorrer devido a um rearranjo cromossômico complexo, no qual um segmento do cromossomo 15 se interrompe e se move para outro local cromossômico. Aqueles com esse tipo de mecanismo para exclusão estão em maior risco de recorrência.

Um fenômeno genético único associado à síndrome de Angelman é "imprinting". Todo mundo tem duas cópias de cada gene (exceto os genes do cromossomo Y): uma recebida do pai e outra da mãe. Na maioria dos casos, ambos os genes são ativados e, portanto, ativos. No entanto, em alguns casos, um gene é preferencialmente silenciado ou desativado, dependendo de qual pai o gene veio. Esse processo de inativação de "pais de origem" é um exemplo de "impressão genômica". A impressão genômica é controlada por comutadores moleculares, e alguns desses comutadores atuam através de um processo chamado metilação do DNA. A impressão genética adequada é necessária para o desenvolvimento normal. Os genes impressos tendem a ser encontrados agrupados ou agrupados. Vários genes impressos são encontrados na região 15q11-13 do cromossomo 15.Imprinting Center, e essa área regula os genes impressos nessa região.

Alguns indivíduos com síndrome de Angelman (aproximadamente 3-5%) têm um defeito na impressão genética causada por erros na metilação do DNA (veja acima a definição da impressão). Em aproximadamente 20% dos casos (dos 3-5%), isso é causado por uma exclusão do DNA no Centro de Impressão; os 80% restantes dos casos são causados ​​por defeitos ainda desconhecidos ou não identificados na impressão genética. Pode haver um risco de 50% de recorrência da síndrome de Angelman devido a defeitos de impressão que têm deleções no DNA.

Aproximadamente 2-5% dos casos de síndrome de Angelman são causados ​​por disomia uniparental, uma anormalidade na qual uma pessoa recebe as duas cópias de um cromossomo de um dos pais em vez de receber uma de cada pai. Na síndrome de Angelman, as duas cópias do cromossomo 15 podem ser recebidas do pai (disomia uniparental paterna). Como resultado, existem apenas genes expressos paternalmente nessa região e o UBE3A não é, portanto, totalmente expresso no cérebro, uma vez que normalmente é expresso apenas no cromossomo de origem materna. O risco de recorrência da disomia uniparental é inferior a 1%.

Alterações anormais (mutações) no UBE3A foram detectadas em 10 a 20% dos indivíduos com síndrome de Angelman. A perda de função desse gene causa todas as características clínicas fundamentais da síndrome de Angelman. UBE3A contém instruções para criar (codificar) a proteína ubiquitina ligase. Essa proteína marca outras proteínas para que o corpo seja capaz de degradar proteínas alvo, um processo conhecido como ubiquitinação. Pode haver um risco de 50% de recorrência da síndrome de Angelman devido a uma mutação do gene UBE3A.

Alguns indivíduos com sintomas da síndrome de Angelman não apresentam anormalidades identificáveis ​​no cromossomo 15. Alguns indivíduos deste grupo podem ter um distúrbio diferente da síndrome de Angelman, mas outros podem ter uma mutação não detectada do gene UBE3A ou uma mutação em outro, ainda não identificado. - gene identificado que também pode causar ou imitar a síndrome de Angelman.

Populações afetadas

A síndrome de Angelman afeta homens e mulheres em números iguais. A prevalência da síndrome de Angelman é estimada em aproximadamente 1 em 12.000 a 20.000 pessoas na população em geral. No entanto, muitos casos podem não ser diagnosticados, dificultando a determinação da prevalência do distúrbio na população em geral.

Distúrbios relacionados

Os sintomas dos seguintes distúrbios podem ser semelhantes aos da síndrome de Angelman. As comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

Lactentes com síndrome de Angelman geralmente apresentam atraso psicomotor e / ou convulsões inespecíficos e, portanto, o diagnóstico diferencial geralmente é amplo e inespecífico, englobando entidades como paralisia cerebral, encefalopatia estática ou encefalomiopatia mitocondrial. Tremulação e movimentos bruscos dos membros observados na maioria dos bebês com síndrome de Angelman podem ajudar a distinguir a síndrome de Angelman dessas condições.

A síndrome de Mowat-Wilson pode apresentar achados que sugerem a síndrome de Angelman, incluindo afeto feliz, mandíbula proeminente, fala diminuída, microcefalia e constipação. A síndrome de Mowat-Wilson resulta tipicamente de mutações heterozigotas no gene ZEB2.

A síndrome de Christianson, um distúrbio ligado ao X, pode imitar a síndrome de Angelman e envolve mutações no gene SLC9A6. As características clínicas incluem disposição aparentemente feliz, atrasos cognitivos graves, ataxia, microcefalia e distúrbio convulsivo. Alguns podem ter atrofia cerebelar e de tronco cerebral. Indivíduos com distúrbio SLC9A6 podem ter uma aparência corporal mais fina e podem perder a deambulação após os 10 anos de idade.

A deficiência de adenilossuccinato-liase resulta no acúmulo de succinilpurinas, levando a retardo psicomotor, características autísticas, hipotonia e convulsões. Apraxia motora, déficits graves de fala, riso excessivo, disposição muito feliz, hiperatividade, atenção reduzida, boca de objetos, birras e movimentos estereotipados foram relatados.

As características da síndrome de Pitt-Hopkins são deficiência intelectual, boca larga e características faciais distintas e hiperventilação intermitente seguida de apneia. Pode ter características sobrepostas à síndrome de Angelman, como microcefalia, convulsões, marcha atáxica e personalidade feliz. A hiperventilação diurna é uma característica marcante em algumas e ocorre após os três anos de idade. A triagem de mutação e exclusão para o gene TCF4 está disponível.

As meninas com síndrome de Angelman com convulsões e comprometimento grave da fala podem se parecer com a síndrome de Rett, mas as crianças com síndrome de Angelman não têm um curso regressivo e não perdem o uso proposital de suas mãos, assim como as meninas com síndrome de Rett. As meninas mais velhas com síndrome de Rett não diagnosticada também podem ter características que se assemelham à síndrome de Angelman, levando ao diagnóstico clínico incorreto da síndrome de Angelman. O teste de mutações do MECP2 está amplamente disponível.

Às vezes, bebês com síndrome de Angelman que apresentam dificuldades de alimentação e hipotonia muscular são diagnosticados erroneamente como portadores da síndrome de Prader-Willi porque a exclusão 15q11.2-q13, detectada por CGH ou FISH, não foi comprovada pela análise de metilação do DNA como sendo de origem materna.

Outros distúrbios cromossômicos também podem imitar algumas das características da síndrome de Angelman, especialmente a deleção 22q13.3 (síndrome de Phelan-McDermid). Essa condição pode apresentar características faciais não dismórficas, fala ausente ou mínima e atraso no desenvolvimento moderado a grave, às vezes com características comportamentais no espectro do autismo.

Microdeleções da região 2q23.1 podem resultar em grave atraso na fala, convulsões, distúrbios comportamentais e microcefalia. Alguns indivíduos apresentam um fenótipo semelhante à síndrome de Angelman. Outros distúrbios da microdeleção, especialmente os mais novos detectados por hibridação genômica comparativa (análise cromossômica de microarranjos), podem estar associados a algumas características da síndrome de Angelman.

À medida que a análise de microarranjos cromossômicos e o sequenciamento completo do exoma se tornam mais frequentes nos testes de indivíduos com deficiência intelectual inespecífica, foram identificadas condições adicionais que imitam a síndrome de Angelman, e certamente essas condições aumentarão com o tempo. Algumas dessas condições incluem: síndrome de haploinsuficiência KANSL1 (síndrome de Koolen-de Vries); síndrome de Kleefstra e variantes; síndrome de deficiência de HERC2; duplicações masculinas de MECP2; síndrome MEF2C e deficiência intelectual relacionada ao WAC.

Diagnóstico

Um diagnóstico da síndrome de Angelman pode ser feito com base em uma história detalhada do paciente, em uma avaliação clínica completa e na identificação de achados característicos. Cerca de 80% dos casos podem ser confirmados por meio de uma variedade de exames de sangue especializados, como a metilação do DNA (detecta, mas não discrimina entre a exclusão do cromossomo, a impressão do defeito do centro e a desomia uniparental paterna). A hibridação fluorescente in situ (FISH) ou, mais comumente, a análise cromossômica por microarray pode detectar a exclusão característica (observada em 70% dos casos) do cromossomo 15q11-q13 nas células do corpo. A análise de mutação do gene Angelman, UBE3A, pode detectar cerca de 10% dos indivíduos com síndrome de Angelman que têm estudos negativos de metilação do DNA. Análise de mutação de UBE3Apode ser encomendado especificamente como um único teste, mas, mais frequentemente agora, as mutações no UBE3A são identificadas pelo uso de um painel completo de sequenciamento de exoma que inclui um grupo de muitos genes conhecidos por causar deficiência intelectual ou quando se realiza um teste completo de sequenciação de exoma completo por exemplo, um teste de triagem em aproximadamente 20.000 genes).

Terapias padrão

Tratamento

Atualmente, as terapias para a síndrome de Angelman são sintomáticas e favoráveis. Vários ensaios clínicos sobre a síndrome de Angelman estão em andamento (veja abaixo), mas não há terapia genética ou medicação curativa disponível. Os avanços na neurociência e nas técnicas de terapia gênica, contudo, têm um grande potencial para fornecer tratamento significativo e / ou cura da síndrome.

A saúde física geral das pessoas com síndrome de Angelman é boa e os cuidados pediátricos usuais, incluindo as imunizações habituais na infância, podem ser fornecidos.

Medicamentos anticonvulsivantes (anticonvulsivantes) são úteis para aqueles que sofrem convulsões. Geralmente, as convulsões podem ser adequadamente controladas com um único medicamento, mas em alguns casos o controle das convulsões pode ser difícil e são necessários vários medicamentos. Nenhum medicamento anticonvulsivante demonstrou ser mais eficaz em todos os casos. Os distúrbios do sono são comuns e podem exigir terapia comportamental e adesão a rigorosas rotinas de dormir. Às vezes, medicamentos sedativos podem ser úteis.

As dificuldades de alimentação podem ser tratadas por métodos modificados de amamentação e por meios como mamilos especiais para ajudar bebês com pouca capacidade de sugar. O refluxo gastroesofágico pode ser tratado com posicionamento vertical e medicamentos que auxiliam no movimento dos alimentos através do sistema digestivo (medicamentos para motilidade). O aperto cirúrgico da válvula que conecta o esôfago ao estômago (esfíncter esofágico) pode ser necessário em alguns casos. Laxantes podem ser usados ​​para tratar a constipação.

Aparelhos / apoios para os tornozelos e fisioterapia podem ajudar na realização da caminhada. A escoliose pode se desenvolver em cerca de 10% e pode exigir aparelhos ou correção cirúrgica. Em alguns casos, o estrabismo pode exigir correção cirúrgica.

A intervenção precoce é importante para garantir que as crianças com síndrome de Angelman atinjam seu potencial. Serviços especiais que podem ser benéficos para crianças com síndrome de Angelman podem incluir suporte social especial e outros serviços médicos, sociais e / ou profissionais. A maioria das crianças com síndrome de Angelman se beneficia de terapia física, de fala e ocupacional. A terapia de modificação comportamental pode ser usada para desencorajar comportamentos indesejados. O uso de dispositivos de comunicação especiais, como sistemas baseados em imagens de computadores, dispositivos de emissão de voz e outros usos modernos da tecnologia, ajudam os indivíduos com síndrome de Angelman a melhorar o aprendizado e a comunicação social.

O aconselhamento genético é recomendado para as famílias daqueles com síndrome de Angelman.


Informações adicionais

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Crédito: rarediseases.org.
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