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Síndrome de Alport - Tudo sobre essa doença rara

Síndrome de Alport - Tudo sobre essa doença rara

23 de agosto de 2019

Sinônimos de síndrome de Alport

Surdez hematúria-nefropatia.

Nefrite familiar hemorrágica.

Surdez hereditária e nefropatia.

Nefrite hereditária.

Nefrite hereditária com surdez sensorial.

Subdivisões da síndrome de Alport

Síndrome de Alport autossômica dominante (ADAS).

Síndrome de Alport autossômica recessiva (ARAS).

Nefropatia relacionada ao COL4A3.

Nefropatia relacionada ao COL4A4.

Nefropatia relacionada ao COL4A5.

Síndrome de Alport ligada ao cromossomo X (XLAS).

Discussão geral

A síndrome de Alport é um distúrbio genético raro, caracterizado por doença renal progressiva e anormalidades das orelhas e dos olhos. Existem três tipos genéticos. A síndrome de Alport ligada ao cromossomo X (XLAS) é a mais comum; Nessas famílias, os homens afetados geralmente têm uma doença mais grave do que as mulheres afetadas. Na síndrome autossômica recessiva de Alport (ARAS), a gravidade da doença em homens e mulheres afetados é semelhante. Há também uma forma autossômica dominante (ADAS) que afeta homens e mulheres com igual gravidade. A marca da doença é o aparecimento de sangue na urina (hematúria) no início da vida, com declínio progressivo da função renal (insuficiência renal) que acaba por resultar em insuficiência renal, especialmente em homens afetados. Cerca de 50% dos homens não tratados com XLAS desenvolvem insuficiência renal aos 25 anos, aumentando para 90% aos 40 anos e quase 100% aos 60 anos. As mulheres com XLAS geralmente não desenvolvem insuficiência renal até mais tarde na vida. Eles podem não desenvolver insuficiência renal ou falha, mas o risco aumenta à medida que envelhecem. Tanto homens como mulheres com SRAA desenvolvem insuficiência renal, muitas vezes na adolescência ou no início da idade adulta. O ADAS tende a ser um distúrbio lentamente progressivo no qual a insuficiência renal não se desenvolve até a idade adulta. Indivíduos com síndrome de Alport também podem desenvolver perda auditiva progressiva de gravidade variável e anormalidades dos olhos que geralmente não resultam em visão prejudicada. XLAS é causado por mutações no mas o risco aumenta à medida que envelhecem. Tanto homens como mulheres com SRAA desenvolvem insuficiência renal, muitas vezes na adolescência ou no início da idade adulta. O ADAS tende a ser um distúrbio lentamente progressivo no qual a insuficiência renal não se desenvolve até a idade adulta. Indivíduos com síndrome de Alport também podem desenvolver perda auditiva progressiva de gravidade variável e anormalidades dos olhos que geralmente não resultam em visão prejudicada. XLAS é causado por mutações no mas o risco aumenta à medida que envelhecem. Tanto homens como mulheres com SRAA desenvolvem insuficiência renal, muitas vezes na adolescência ou no início da idade adulta. O ADAS tende a ser um distúrbio lentamente progressivo no qual a insuficiência renal não se desenvolve até a idade adulta. Indivíduos com síndrome de Alport também podem desenvolver perda auditiva progressiva de gravidade variável e anormalidades dos olhos que geralmente não resultam em visão prejudicada. XLAS é causado por mutações no Indivíduos com síndrome de Alport também podem desenvolver perda auditiva progressiva de gravidade variável e anormalidades dos olhos que geralmente não resultam em visão prejudicada. XLAS é causado por mutações no Indivíduos com síndrome de Alport também podem desenvolver perda auditiva progressiva de gravidade variável e anormalidades dos olhos que geralmente não resultam em visão prejudicada. XLAS é causado por mutações no Gene COL4A5. O ARAS é causado por mutações em ambas as cópias do gene COL4A3 ou do gene COL4A4. ADAS causado por mutações em uma cópia do gene COL4A3 ou COL4A4. A síndrome de Alport é tratada sintomaticamente e certos medicamentos podem retardar a progressão da doença renal e o início da insuficiência renal. Em última análise, em muitos pacientes, é necessário um transplante renal.

Introdução

A doença que hoje conhecemos como síndrome de Alport foi descrita pela primeira vez na literatura médica britânica nos primeiros anos do século XX. Em 1927, o Dr. Cecil Alport publicou um artigo descrevendo a associação entre doença renal e surdez em indivíduos afetados. Muitos casos adicionais foram descritos na literatura e o distúrbio recebeu o nome do Dr. Alport em 1961. A síndrome de Alport é frequentemente discutida com um distúrbio relacionado conhecido como nefropatia de membrana basal fina (TBMN). Muitas pessoas diagnosticadas com TBMN têm mutações nos mesmos genes que causam a síndrome de Alport. As pessoas diagnosticadas com TBMN têm sangue microscópico persistente na urina (hematúria) em um padrão semelhante ao observado em indivíduos com síndrome de Alport. No entanto, ao contrário da síndrome de Alport, A TBMN é raramente associada a sintomas fora do rim (anormalidades extrarrenais) e achados renais adicionais, como proteína na urina (proteinúria), pressão alta (hipertensão), insuficiência renal e insuficiência renal raramente se desenvolvem. A diferenciação da síndrome de Alport e da TBMN pode ser um desafio, especialmente em pacientes jovens e em mulheres. O espectro da doença que inclui a síndrome de Alport e o distúrbio definido como TBMN é algumas vezes chamado de nefropatias relacionadas ao colágeno IV. Para mais informações sobre TBMN, consulte a seção Transtornos Relacionados deste relatório.

Sinais e sintomas

O início, os sintomas, a progressão e a gravidade da síndrome de Alport podem variar muito de uma pessoa para outra devido, em parte, ao subtipo específico e à mutação genética presentes. Alguns indivíduos podem ter uma forma leve e lentamente progressiva do transtorno, enquanto outros podem ter um início mais precoce de complicações graves.

O primeiro sinal de doença renal é sangue na urina (hematúria). A hematúria geralmente não é visível a olho nu, mas pode ser vista quando a urina é examinada sob um microscópio. Isto é referido como hematúria microscópica. Às vezes, o sangue pode ser visível na urina (por exemplo, a urina pode ser marrom, rosa ou vermelha) por alguns dias, geralmente quando um indivíduo afetado tem resfriado ou gripe. Isto é referido como um episódio de hematúria macroscópica. Homens com XLAS geralmente desenvolvem hematúria microscópica persistente no início da vida. Cerca de 95% das mulheres com síndrome de XLAS exibem hematúria microscópica, mas pode ir e vir (intermitente). Tanto homens como mulheres com SRAA desenvolvem hematúria durante a infância. Machos e fêmeas com ADAS também têm hematúria.

Com o tempo, muitos indivíduos afetados apresentam níveis elevados de albumina e outras proteínas na urina (albuminúria e proteinúria), que são indicações de que a doença renal está progredindo. O estágio seguinte da progressão é a perda gradual da função renal, frequentemente associada à pressão alta (hipertensão), até que, em última análise, os rins não funcionem (doença renal terminal ou DRT). Os rins têm várias funções, incluindo filtrar e excretar os produtos do sangue e do corpo, criando certos hormônios e ajudando a manter o equilíbrio de certos minerais no organismo, como potássio, sódio, cloreto e outros eletrólitos. Uma variedade de sintomas pode estar associada ao ERSD, incluindo fraqueza e fadiga, alterações no apetite, inchaço ou inchaço (edema), má digestão, sede excessiva e micção frequente.

Como observado acima, a taxa de progressão da doença renal varia muito. Muitos homens com XLAS desenvolvem ERSD por seus anos de idade adolescente ou início da idade adulta, embora alguns não desenvolvam insuficiência renal até os 40 ou 50 anos. A maioria das mulheres com XLAS não desenvolve insuficiência renal até mais tarde na vida. A insuficiência renal é menos comum do que nos homens com XLAS - cerca de 15% aos 45 anos e 20-30% aos 60 anos.

A perda auditiva progressiva (surdez neurossensorial) ocorre com frequência em pessoas com síndrome de Alport. A surdez neurossensorial resulta da transmissão prejudicada da entrada de som das orelhas internas (cócleas) para o cérebro através dos nervos auditivos. A perda auditiva é bilateral, significando que afeta ambas as orelhas. A audição diminuída é geralmente evidente no final da infância em homens com XLAS, embora possa ser leve ou sutil. Em homens com XLAS, a frequência de perda auditiva é de aproximadamente 50% aos 15 anos, 75% aos 20 e 90% aos 40 anos. A perda auditiva é progressiva e pode requerer aparelhos auditivos já na adolescência. Aparelhos auditivos são tipicamente muito úteis em pessoas com surdez devido à síndrome de Alport.

O início, a progressão e a severidade da perda auditiva na síndrome de Alport variam muito devido, em parte, à mutação genética específica presente em cada indivíduo. A perda auditiva em mulheres com XLAS ocorre com menos frequência do que em homens e geralmente ocorre mais tarde na vida, embora uma porcentagem menor de mulheres desenvolva perda auditiva em seus anos de adolescência. Tanto homens como mulheres com SRAA desenvolvem perda auditiva, geralmente no final da infância ou início da adolescência. Indivíduos com ADAS podem desenvolver perda auditiva, embora isso ocorra muito mais tarde durante a vida, geralmente como adultos mais velhos.

Indivíduos com síndrome de Alport também podem desenvolver anormalidades em várias partes dos olhos, incluindo a lente, a retina e a córnea. Anormalidades oculares em XLAS e ARAS são muito semelhantes na apresentação. Anormalidades oculares são incomuns no ADAS.

Lenticonus anterior é uma condição na qual as lentes dos olhos são formadas anormalmente, especificamente a lente se projeta para frente no espaço (câmara anterior) atrás da córnea. Lenticonus anterior pode resultar na necessidade de óculos e, por vezes, leva à formação de catarata. Lanticonus anterior ocorre em cerca de 20% dos homens com XLAS e muitas vezes se torna aparente no final da adolescência ou início da idade adulta.

A retina, que é a membrana sensível à luz, rica em nervos, que reveste a parte posterior dos olhos, também pode ser afetada, geralmente por alterações pigmentares causadas pelo desenvolvimento de manchas amarelas ou brancas superficialmente localizadas na retina. Essas mudanças não parecem afetar a visão.

A córnea, que é a camada externa (transparente) transparente dos olhos, também pode ser afetada, embora as anormalidades específicas possam variar. Os efeitos na córnea podem ser lentamente progressivos. Erosões corneanas recorrentes em que a camada mais externa da córnea (epitélio) não gruda (adere) ao olho adequadamente podem ocorrer. Erosões corneanas recorrentes podem causar desconforto ou dor ocular intensa, sensibilidade anormal à luz (fotofobia), visão embaçada e sensação de corpo estranho (como sujeira ou cílios) no olho. A distrofia corneana polimorfa posterior também pode ocorrer. Os efeitos na córnea podem ser lentamente progressivos. Ambos os olhos podem ser afetados; um olho pode ser mais severamente afetado que o outro. Em casos graves, a distrofia corneana polimorfa posterior pode causar edema (edema) de uma camada específica da córnea, fotofobia.

Sintomas adicionais podem ocorrer em certos indivíduos com síndrome de Alport. Em um pequeno número de homens, aneurismas do tórax ou de porções abdominais da aorta, a principal artéria que leva o sangue para longe do coração, ocorreram. Os aneurismas ocorrem quando as paredes dos vasos sanguíneos se incham ou se projetam para fora, potencialmente se rompendo, causando sangramento dentro do corpo.

Causas

A síndrome de Alport é causada por mutações em genes específicos. Os genes fornecem instruções para criar proteínas que desempenham um papel crítico em muitas funções do corpo. Quando ocorre uma mutação de um gene, o produto proteico pode ser defeituoso, ineficiente ou ausente. Dependendo das funções da proteína particular, isso pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo.

O gene COL4A5 está localizado no cromossomo X. Os genes COL4A3 e COL4A4 estão localizados no cromossomo 2. Os cromossomos, que estão presentes no núcleo das células humanas, carregam a informação genética para cada indivíduo. As células do corpo humano normalmente possuem 46 cromossomos. Pares de cromossomos humanos são numerados de 1 a 22 e os cromossomos sexuais são designados como X e Y. Os machos têm um cromossomo X e um Y e as fêmeas têm dois cromossomos X.

A síndrome de Alport ligada ao cromossomo X é causada por mutações no COL4A5gene, que reside no cromossoma X. Transtornos ligados ao X causam sintomas mais graves em homens afetados do que em mulheres afetadas. As fêmeas têm dois cromossomos X em suas células, mas um dos cromossomos X é “desligado” ou inativado durante o desenvolvimento, um processo denominado “ionização”, e todos os genes desse cromossomo são inativados. A Lyonização é um processo aleatório e varia de tecido para tecido; dentro dos tecidos também pode variar de célula para célula. As mulheres que têm um gene da doença presente em um cromossomo X são heterozigotas para esse distúrbio, o que significa que têm uma cópia anormal do gene e uma cópia normal. Como resultado do processo de lyonização, a maioria das fêmeas heterozigóticas tem cerca de 50% do X normal e 50% do X mutante expresso em cada tecido, e geralmente exibe apenas sintomas mais leves do distúrbio.

Devido à aleatoriedade do processo de lyonização, existem exceções a essa regra, especialmente se a inativação de uma cópia do cromossomo X for significativamente “inclinada” em favor de uma das cópias. Se a cópia normal prevalecer, então as fêmeas heterozigotas podem ser e permanecer completamente assintomáticas. Se a cópia mutante prevalecer, então as fêmeas heterozigotas podem ser afetadas tão severamente quanto os machos.

Ao contrário das fêmeas, os machos têm apenas um cromossomo X. Se um homem herdar um cromossomo X que contenha um gene da doença, ele desenvolverá a doença. Um homem com um distúrbio ligado ao X passa o gene da doença para todas as suas filhas, e as filhas serão heterozigotas porque herdam uma cópia normal do gene de suas mães. Um macho não pode passar um gene ligado ao X para seus filhos porque o cromossomo Y (não o cromossomo X) é sempre passado para os descendentes do sexo masculino. Uma mulher que é heterozigótica para um distúrbio ligado ao cromossomo X tem 50% de chance de ter uma filha heterozigótica, 50% de chance de ter uma filha com duas cópias normais do gene, 50% de chance de ter um filho afetado. com a doença e 50% de chance de ter um filho não afetado. Aproximadamente 15% dos homens com XLAS têm uma mutação que ocorre aleatoriamente (espontaneamente) sem motivo conhecido. Nestes casos, a mutação não foi herdada da mãe.

A síndrome de Alport autossômica recessiva é causada por mutações em ambas as cópias do COL4A3 ou do COL4A4 genes. Autosomes são os cromossomos não sexuais que carregam a maioria dos nossos genes. Existem 22 autossomos e as células têm duas cópias de cada autossomo, uma herdada da mãe e outra herdada do pai. Cada célula tem duas cópias (alelos) de cada gene autossômico. Transtornos genéticos autossômicos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda uma cópia anormal de um gene de cada genitor. Se um indivíduo recebe um gene normal e um gene para a doença, a pessoa será heterozigótica para a doença e pode ou não apresentar sintomas. O risco de dois pais heterozigotos passarem o gene defeituoso e, portanto, ter uma criança afetada é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho heterozigótico como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais e ser geneticamente normal para esse traço específico é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

A síndrome de Alport autossômica dominante é causada por mutações em uma cópia do gene COL4A3 ou do gene COL4A4. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene anormal é necessária para o surgimento da doença. O gene anormal pode ser herdado de um dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (mudança genética) no indivíduo afetado. O risco de passar o gene anormal dos pais afetados para os descendentes é de 50% para cada gravidez, independentemente do sexo da criança resultante.

Os pesquisadores determinaram que a progressão e gravidade da síndrome de Alport tendem a variar com base na mutação específica presente em um gene, bem como a localização específica da mutação no gene. Isso é conhecido como correlação genótipo-fenótipo e permite aos médicos predizer indivíduos com risco de insuficiência renal de início precoce ou mais propensos a desenvolver anormalidades extra-renais. Mais de 1000 mutações diferentes foram identificadas no XLAS.

Alguns indivíduos com síndrome de Alport têm perda de material genético (microdeleção) e perda da função de vários genes adjacentes (síndrome do gene contíguo) no braço longo do cromossomo X, que afeta os genes COL4A5 e COL4A6. Além dos sintomas clássicos da síndrome de Alport, os indivíduos afetados podem desenvolver leiomiomatose (tumores de músculo liso que não são malignos). Isto é conhecido como síndrome de Alport com leiomiomatose difusa. Outro distúrbio envolvendo uma síndrome gênica contígua associada à síndrome de Alport ligada ao X é o complexo AMME. Para mais informações sobre esses distúrbios, consulte a seção Transtornos Relacionados abaixo.

Os genes COL4A3, COL4A4 e COL4A5 criam (codificam) proteínas conhecidas como cadeias alfa do colágeno IV, uma família de proteínas que serve como o principal componente estrutural das membranas basais, especificamente as dos rins, ouvidos e olhos. As membranas basais são matrizes proteicas delicadas que separam a fina camada externa de tecido (epitélio) de uma estrutura do tecido subjacente. A membrana basal ancora o epitélio ao tecido conjuntivo frouxo abaixo dele e também serve como uma barreira. O gene COL4A3 codifica a cadeia alfa-3 do colagénio IV. O gene COL4A4 codifica a cadeia alfa-4 do colagénio IV. O COL4A5gene codifica a cadeia alfa-5 do colagénio IV. Mutações nesses genes resultam em baixos níveis de cópias funcionais das proteínas correspondentes, que, por sua vez, levam à saúde inadequada e à manutenção do colágeno IV. Os efeitos negativos das anormalidades do colágeno IV resultam em danos progressivos às membranas basais e, por fim, nos sinais e sintomas da síndrome de Alport.

Por exemplo, nos rins, a membrana basal glomerular (GBM) é um componente vital das paredes dos pequenos vasos sanguíneos (capilares) que formam os glomérulos. Os glomérulos são as unidades filtrantes do rim. O sangue flui através de capilares muito pequenos em cada glomérulo, onde é filtrado através do GBM para formar urina. O colágeno IV atua para fortalecer e manter o GBM em conjunto. Em indivíduos com síndrome de Alport, o GBM é inicialmente fino e pode desenvolver rupturas microscópicas que permitem que as células do sangue vazem para a urina, causando hematúria. As células dos glomérulos respondem ao colágeno anormal IV, colocando outras proteínas que levam ao espessamento do GBM, ao mesmo tempo em que prejudicam a capacidade do GBM de manter as proteínas fora da urina. Isso resulta em proteinúria. Outros danos, como a formação de tecido cicatricial (fibrose) nos rins, também podem ocorrer. Danos ao GBM e aos rins são progressivos, causando piora da função renal e, em muitos casos, eventualmente insuficiência renal.

Populações afetadas

Estima-se que a síndrome de Alport afete aproximadamente 1 em 5.000-10.000 pessoas na população geral nos Estados Unidos, o que significa que aproximadamente 30.000-60.000 pessoas nos Estados Unidos têm o distúrbio. Estima-se que a síndrome de Alport seja responsável por 3% das crianças com doença renal crônica e 0,2% dos adultos com doença renal terminal nos Estados Unidos. Em XLAS, os machos são afetados mais severamente que as fêmeas. Nas formas autossômicas da síndrome de Alport, homens e mulheres são afetados com a mesma gravidade.

Transtornos relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da síndrome de Alport. Comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

Indivíduos raros com síndrome de Alport ligada ao X têm um defeito genético específico conhecido como síndrome do gene contíguo (ver seção CAUSAS acima) e podem desenvolver leiomiomatose, uma condição caracterizada pelo crescimento descontrolado (proliferação) de células musculares lisas. Existem essencialmente dois tipos de músculos no corpo - voluntários e involuntários. Músculos lisos são músculos involuntários - o cérebro não tem controle consciente sobre eles. Músculos lisos reagem involuntariamente em resposta a vários estímulos. Por exemplo, o músculo liso que reveste as paredes do trato digestivo causa contrações ondulatórias (peristaltismo) que auxiliam na digestão e no transporte de alimentos. A leiomiomatose pode afetar o esôfago e as vias aéreas específicas do sistema respiratório (árvore traqueobrônquica) onde causa dificuldade de deglutição (disfagia), falta de ar (dispnéia), estridor, tosse, bronquite recorrente, vômitos, dor na porção central superior do abdômen (dor epigástrica) e complicações durante a anestesia. As fêmeas afetadas frequentemente desenvolvem espessamento da pele da vulva e do clitóris (hipertrofia vulvar e clitoridiana). Indivíduos com esse distúrbio também desenvolvem os sintomas da síndrome de Alport, incluindo doença renal progressiva e perda auditiva.

O complexo AMME é um distúrbio extremamente raro que só foi descrito em um punhado de indivíduos em algumas famílias (parentes). AMME significa síndrome de Alport, deficiência intelectual, hipoplasia da face intermediária e eliptocitose. Indivíduos afetados exibem os sintomas da síndrome de Alport ligada ao cromossomo X, juntamente com deficiência intelectual, subdesenvolvimento (hipoplasia) da porção média da face e hemácias de formato anormal (eliptocitose), que podem levar a níveis baixos de hemácias circulantes ( anemia). O complexo AMME é causado pela deleção de material genético no braço longo do cromossomo X, que inclui o gene COL4A5 e alguns genes adjacentes.

Nefropatia de membrana basal fina (TBMN) é um termo frequentemente usado para descrever pessoas que têm hematúria sem outros sinais de doença renal, membranas basais glomerulares finas (GBM) na biópsia renal e história familiar negativa para insuficiência renal. Existe um grande grau de sobreposição entre a síndrome de Alport e a TBMN porque muitas pessoas com diagnóstico de TBMN apresentam mutações em um dos genes do colágeno IV, e o GBM fino é um achado patológico comum em pessoas com síndrome de Alport. Casos de TBMN causados ​​por mutações em COL4A3 ou COL4A4são considerados a forma heterozigótica da síndrome de Alport autossômica recessiva. Heterozigoto é um termo que indica que uma pessoa herdou um gene da doença de um dos pais em vez dos dois genes da doença necessários para o desenvolvimento de um distúrbio autossômico recessivo. As mutações COL4A3 e COL4A4 não estão presentes em todos os indivíduos com TBMN. Anteriormente, a TBMN era conhecida como hematúria familiar benigna, mas esse termo foi substituído pela nefropatia de membrana basal fina mais precisa, embora uma porcentagem não clara de pacientes portadores de um diagnóstico de TBMN realmente tenha a síndrome de Alport.

Existem muitos distúrbios em que a hematúria persistente, a função renal progressiva e a perda auditiva são sintomas. Tais distúrbios incluem nefropatia por IgA, doença de depósito denso, anemia falciforme, doença renal policística, síndrome urêmica hemolítica atípica, nefropatia C3, distúrbios relacionados a MYH9, nefronoftise, acidose tubular renal distal, síndrome de Bartter, síndrome MELAS, doença de Fabry, branchio-oto Síndrome renal, síndrome de Townes-Brock, síndrome CHARGE, síndrome de Kallmann, síndrome de Alstrom e síndrome de Muckle-Wells. A NORD tem relatórios individuais sobre muitos desses distúrbios.

Diagnóstico

Um diagnóstico de síndrome de Alport é suspeito com base na identificação de sintomas característicos, um histórico detalhado do paciente e uma avaliação clínica completa. A probabilidade de diagnóstico aumenta em indivíduos com história familiar de síndrome de Alport, insuficiência renal sem causa conhecida, perda auditiva precoce ou hematúria. Uma variedade de testes especializados pode ajudar a confirmar um diagnóstico suspeito.

Exames e testes clínicos

A abordagem diagnóstica para confirmar um diagnóstico suspeito de síndrome de Alport tem evoluído na última década. Embora os estudos de tecidos (biópsia renal ou de pele) sejam ferramentas muito úteis na avaliação de pacientes com hematúria, o teste genético precoce está se tornando cada vez mais importante. Quando a informação clínica e a história familiar sugerem fortemente um diagnóstico da síndrome de Alport, o teste genético, usando as técnicas da próxima geração ou o sequenciamento completo do exoma, pode confirmar o diagnóstico, estabelecer o padrão de herança e fornecer informações prognósticas úteis. O teste genético para a síndrome de Alport é oferecido por vários laboratórios comerciais, bem como por alguns laboratórios hospitalares, mas há grande variação na cobertura de seguro.

Quando o teste genético não está disponível ou é inacessível, estudos de espécimes de tecido (biópsias) são realizados. Um diagnóstico suspeito de XLAS pode ser confirmado por biópsia da pele. Um teste específico conhecido como imunocoloração é realizado na amostra. Com imunocoloração, um anticorpo que reage contra as proteínas da cadeia alfa-5 do colágeno tipo IV é adicionado à amostra da pele. Isso permite que os médicos determinem se uma proteína específica está presente e em que quantidade. Normalmente, as cadeias alfa-5 são encontradas em amostras de pele, mas em homens com XLAS elas estão quase completamente ausentes. As cadeias alfa-3 e alfa-4 não estão presentes na pele e, portanto, biópsias de pele não podem ser usadas para diagnosticar ARAS ou ADAS.

Uma biópsia renal também pode ser realizada. Uma biópsia renal pode revelar alterações características do tecido renal, incluindo anormalidades da membrana basal glomerular (GBM), que podem ser detectadas por um microscópio eletrônico. A imunocoloração também pode ser realizada em uma amostra de biópsia renal. Além de detectar as cadeias alfa-5, amostras de rins podem ser avaliadas para determinar se as cadeias alfa-3 ou alfa-4 do colágeno tipo IV estão presentes e em que quantidade.

O exame de amostras de urina (urinálise) pode revelar quantidades microscópicas ou grandes de sangue (hematúria) na urina. A hematúria pode ir e vir (intermitente) em alguns casos, especialmente em mulheres com XLAS ou em indivíduos com ADAS. Se a doença renal progrediu, níveis elevados de proteína também podem ser detectados em amostras de urina.

Indivíduos diagnosticados com síndrome de Alport devem ser submetidos a testes auditivos que determinam o alcance audível de uma pessoa para tons e fala (audiometria) e um exame oftalmológico completo.

Nos casos em que um dos pais tem uma anomalia genética conhecida (ou seja, mães heterozigotas), o diagnóstico pré-natal ou o diagnóstico genético pré-implantação (PGD) podem ser opções. O diagnóstico pré-natal é possível através da amostragem de vilosidades coriônicas (CVS) ou amniocentese. Durante a CVS, as amostras de tecido fetal são removidas e os testes enzimáticos (ensaios) são realizados em células de tecidos cultivados (fibroblastos) e / ou glóbulos brancos (leucócitos). Durante a amniocentese, uma amostra do fluido que envolve o feto em desenvolvimento é removida e estudada.

O PGD pode ser realizado em embriões criados por fertilização in vitro. PGD ​​refere-se ao teste de um embrião para determinar se ele tem a mesma anormalidade genética do pai. Famílias interessadas em tal opção devem procurar o conselho de um profissional de genética certificado.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento da síndrome de Alport é direcionado para os sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, nefrologistas, audiologistas, oftalmologistas e outros profissionais de saúde podem precisar planejar sistematicamente e de forma abrangente o tratamento de uma criança afetada. O aconselhamento genético é benéfico para os indivíduos afetados e suas famílias. O apoio psicossocial para toda a família também é essencial.

Devido à raridade da síndrome de Alport, os ensaios de tratamento que foram testados em um grande grupo de pacientes estão faltando. Vários tratamentos foram relatados na literatura médica como parte de relatos de casos únicos ou pequenas séries de pacientes. Os testes de tratamento seriam muito úteis para determinar a segurança e a eficácia a longo prazo de medicamentos e tratamentos específicos para indivíduos com esse transtorno. Recomendações de diretrizes clínicas foram publicadas (Kashtan C., et al. 2013 e Savige J., et al. 2013) que discutem o tratamento da síndrome de Alport, incluindo informações sobre como identificar e tratar crianças com alto risco de desenvolver rins de início precoce, falha.

Medicamentos conhecidos como inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) têm sido usados ​​para tratar indivíduos com síndrome de Alport. Este uso off-label pode não ser apropriado para todos os indivíduos afetados e vários fatores devem ser considerados antes do início da terapia, como função renal basal, histórico familiar e sintomas específicos presentes. Os inibidores da ECA podem ser administrados quando níveis elevados de proteína são detectáveis ​​na urina (proteinúria evidente) em certos casos. Essas drogas são medicamentos para pressão arterial que impedem (inibem) uma enzima no corpo de produzir angiotensina II. A angiotensina II é uma substância química que atua para estreitar os vasos sanguíneos e pode elevar a pressão arterial. Os inibidores da ECA em indivíduos com síndrome de Alport mostraram reduzir a proteinúria e retardar a progressão da doença renal, retardando o início da insuficiência renal.

Alguns indivíduos não respondem ou não toleram inibidores da ECA. Esses indivíduos podem ser tratados com medicamentos conhecidos como bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs). Os BRA impedem que a angiotensina II se ligue aos receptores correspondentes nos vasos sanguíneos.

Na literatura médica, a terapia com inibidores da ECA ou terapia com BRA é recomendada em certos indivíduos com síndrome de Alport que apresentam proteinúria evidente. Essas terapias também podem ser consideradas em indivíduos afetados que têm pequenas quantidades de albumina na urina (microalbuminúria), mas ainda não desenvolveram proteinúria evidente. A albumina é um marcador de doença renal, porque o rim pode vazar pequenas quantidades de albumina quando danificado.

Embora o tratamento possa retardar a progressão da doença renal na síndrome de Alport, não há cura para o distúrbio e nenhum tratamento pode interromper completamente o declínio renal. A taxa de progressão do declínio renal em indivíduos com síndrome de Alport é altamente variável. Na maioria dos indivíduos afetados, a função renal eventualmente se deteriora a ponto de ser necessária diálise ou transplante renal.

A diálise é um procedimento no qual uma máquina é usada para executar algumas das funções dos produtos residuais filtrantes de rins da corrente sanguínea, ajudando a controlar a pressão sanguínea e ajudando a manter níveis adequados de substâncias químicas essenciais, como o potássio. A doença renal em estágio terminal não é reversível, portanto, os indivíduos precisarão de tratamento de diálise ao longo da vida ou de um transplante renal.

Um transplante de rim é preferido para indivíduos com síndrome de Alport ao longo de diálise e geralmente tem sido associado com excelentes resultados no tratamento de indivíduos afetados. Alguns indivíduos com síndrome de Alport necessitam de um transplante renal na adolescência ou na adolescência, enquanto outros podem não necessitar de transplante até os 40 ou 50 anos. A maioria das mulheres com XLAS e alguns indivíduos nunca irão necessitar de um transplante.

Se um transplante de rim for indicado, muito cuidado deve ser tomado na seleção de doadores de rim vivos para garantir que os indivíduos afetados não sejam escolhidos. A síndrome de Alport não se repete nos transplantes renais. No entanto, cerca de 3% dos pacientes transplantados de Alport produzem anticorpos contra as proteínas normais do colágeno IV no rim transplantado, causando inflamação grave do transplante (nefrite anti-GBM).

Os sintomas específicos associados à síndrome de Alport são tratados por diretrizes rotineiras e aceitas. Por exemplo, aparelhos auditivos podem ser usados ​​para tratar a perda auditiva quando apropriado. Aparelhos auditivos são geralmente eficazes em pessoas com síndrome de Alport porque não perdem a capacidade de distinguir um som do outro, desde que os sons sejam amplificados. Cirurgia para remover a catarata é realizada quando necessário.

Terapias investigacionais

Os registros da síndrome de Alport foram estabelecidos em vários países. Dois dos maiores registros da síndrome de Alport estão nos Estados Unidos, o Registro de Tratamentos e Resultados da Síndrome de Alport (http://alportregistry.org/) e, na Europa, o Registro Europeu de Alport (http://www.alport.de/ englishindex.html). Registros também foram estabelecidos no Reino Unido, França, Itália, Austrália, China e outros países. Um registro é um banco de dados especial que contém informações sobre indivíduos com um distúrbio específico ou grupo de condições. A coleta de dados sobre doenças raras pode permitir que os pesquisadores aumentem a compreensão de tais transtornos, ampliem a busca por tratamentos e acelerem os ensaios clínicos em opções de tratamento específicas. Médicos são encorajados a apresentar dados de seu tratamento de pacientes com síndrome de Alport.


Informações adicionais

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