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Síndrome de Alagille - Tudo sobre essa doença rara

Síndrome de Alagille - Tudo sobre essa doença rara

20 de agosto de 2019

Sinônimos de síndrome de Alagille

Síndrome de Alagille-Watson.

Displasia arterio-hepática.

Colestase com estenose pulmonar periférica.

Ducto biliar sindrômico.

Discussão geral

A síndrome de Alagille (OMIM # 118450) é uma doença genética rara que pode afetar múltiplos sistemas orgânicos do corpo, incluindo fígado, coração, esqueleto, olhos e rins. Os sintomas específicos e a gravidade da síndrome de Alagille podem variar muito de uma pessoa para outra, mesmo dentro da mesma família. Alguns indivíduos podem ter formas leves do transtorno, enquanto outros podem ter formas mais graves. Os sintomas comuns, que se desenvolvem frequentemente durante os primeiros três meses de vida, incluem bloqueio do fluxo de bílis do fígado (colestase), amarelecimento da pele e membranas mucosas (icterícia), ganho de peso e crescimento insuficientes, comichão intensa (prurido) e fezes pálidas e soltas. Sintomas adicionais incluem sopros cardíacos, defeitos cardíacos congênitos, diferenças vertebrais espessamento do anel que normalmente reveste a córnea no olho (embriotoxona posterior) e características faciais distintas. A maioria das pessoas com síndrome de Alagille tem mutações em uma cópia do gene JAG1. Uma pequena porcentagem (menos de 1%) dos pacientes tem mutações do gene NOTCH2. Essas mutações são herdadas como traços autossômicos dominantes, porém em cerca de metade dos casos a mutação ocorre como uma nova mudança ("de novo") no indivíduo e não foi herdada de um dos pais. A incidência atual estimada de ALGS é entre 1: 30.000 e 1: 45.000 sem diferença no gênero entretanto, em cerca de metade dos casos, a mutação ocorre como uma nova mudança ("de novo") no indivíduo e não foi herdada de um dos pais.

Sinais e sintomas

Os sintomas e a gravidade da síndrome de Alagille podem variar muito de uma pessoa para outra, mesmo entre membros da mesma família. Alguns indivíduos podem ter uma forma leve do transtorno que virtualmente pode passar despercebida; outros indivíduos podem ter uma forma grave do distúrbio que pode potencialmente causar complicações potencialmente fatais. É importante notar que os indivíduos afetados podem não ter todos os sintomas discutidos abaixo. Os indivíduos afetados devem conversar com seu médico e equipe médica sobre seu caso específico, sintomas associados e prognóstico geral.

A síndrome de Alagille pode estar associada a anormalidades do fígado, coração, olhos, esqueleto, rins e outros sistemas orgânicos do corpo. Um dos principais achados da síndrome de Alagille é a doença hepática que muitas vezes se manifesta nos primeiros três meses de vida. No entanto, em indivíduos com envolvimento hepático leve, um diagnóstico pode não ser feito mais tarde na vida. A doença hepática na síndrome de Alagille, se presente, pode variar em gravidade, desde icterícia ou colestase leve até doença hepática grave e progressiva que pode resultar em insuficiência hepática.

Aproximadamente 90% dos indivíduos com síndrome de Alagille apresentam um número reduzido de ductos biliares (escassez de ductos biliares) no fígado. Os ductos biliares são pequenas estruturas semelhantes a tubos que transportam a bile do fígado para o intestino delgado. A formação de bílis é uma das funções do fígado. A bile é um fluido que contém água, certos minerais que carregam uma carga elétrica (eletrólitos) e outros materiais, incluindo sais biliares, fosfolipídios, colesterol e um pigmento laranja-amarelo (bilirrubina) que é um subproduto da degradação natural da hemoglobina de glóbulos vermelhos. O fluxo biliar realiza duas tarefas importantes dentro do corpo: ajuda na digestão e absorção de gorduras alimentares, vitaminas e outros nutrientes e ajuda a eliminar o excesso de colesterol, bilirrubina, resíduos e toxinas do corpo.

Assim sendo, devido ao reduzido número de ductos biliares, indivíduos com síndrome de Alagille podem desenvolver icterícia e colestase geralmente durante os primeiros quatro meses de vida. Colestase refere-se ao fluxo reduzido ou obstruído de bile do fígado. A colestase pode causar amarelecimento da pele e do branco dos olhos (icterícia), coceira (prurido) que pode ser intensa, fezes de cor clara, urina escura, feridas gordurosas ou inchaços (xantomas) logo abaixo da superfície da pele, e fígado anormalmente aumentado (hepatomegalia) e / ou baço aumentado (esplenomegalia). Como o corpo não pode absorver adequadamente gorduras e vitaminas lipossolúveis (vitaminas A, D, E e K), as crianças afetadas também podem apresentar deficiências de crescimento e incapacidade de progredir. A má absorção de nutrientes vitais também pode levar ao raquitismo, uma condição marcada por ossos enfraquecidos e enfraquecidos (deficiência de vitamina D).

Em aproximadamente 15% dos pacientes, a doença hepática progressiva resulta em cicatrização do fígado (cirrose) e insuficiência hepática. Não há como saber quais crianças estão em risco de doença hepática grave e progressiva na síndrome de Alagille.

Muitos indivíduos com síndrome de Alagille têm anomalias cardíacas que podem variar de sopros cardíacos benignos a defeitos estruturais graves. Um sopro cardíaco é um som extra que é ouvido durante um batimento cardíaco. Sopros cardíacos em crianças com síndrome de Alagille geralmente são causados ​​por estreitamento dos vasos sanguíneos dos pulmões (estenose da artéria pulmonar). Algumas crianças com síndrome de Alagille podem ter defeitos cardíacos complexos, sendo a mais comum a tetralogia de Fallot. A tetralogia de Fallot é uma forma rara de cardiopatia cianótica. A cianose é uma descoloração azulada anormal da pele e membranas mucosas que ocorre devido aos baixos níveis de oxigênio circulante no sangue. A tetralogia de Fallot consiste em uma combinação de quatro defeitos cardíacos diferentes: defeito do septo ventricular.

Outros defeitos cardíacos que podem ocorrer na síndrome de Alagille incluem defeitos do septo ventricular, defeitos do septo interatrial, ducto arterioso patente e coarctação da aorta. Alguns estudos mostraram que, em casos raros, há uma associação com a síndrome de Wolff-Parkinson-White, uma condição caracterizada por distúrbios elétricos no coração.

Alguns indivíduos com síndrome de Alagille podem ter anormalidades oculares, especialmente embriotoxona posterior, uma condição marcada pelo espessamento do anel que normalmente reveste a córnea no olho. A córnea é a membrana fina e transparente que cobre os globos oculares. Na maioria dos casos, o embriotoxon posterior é um achado benigno que ajuda principalmente a estabelecer um diagnóstico clínico e a visão geralmente não é afetada, embora possam ocorrer leves reduções na clareza da visão. Menos comumente, outras anormalidades oculares podem ocorrer, como a anomalia de Axenfeld, uma condição na qual os filamentos da íris estão anormalmente ligados à córnea, ou degeneração progressiva da retina (retinopatia pigmentar). A retina são as finas camadas de células nervosas que reveste a superfície interna da parte de trás dos olhos e detecta a luz, convertendo-a em sinais nervosos.

Indivíduos com síndrome de Alagille geralmente apresentam características faciais distintas, incluindo olhos profundamente fixados e muito espaçados (hipertelorismo), queixo pontiagudo, testa larga e olhos malformados e de implantação baixa. Em indivíduos mais velhos e adultos, o queixo pode parecer maior e mais proeminente (prognathia).

Anormalidades esqueléticas podem ocorrer em alguns indivíduos com síndrome de Alagille, incluindo vértebras de borboleta, uma condição na qual certos ossos da coluna vertebral são irregulares. Esta condição é frequentemente observada em um raio X, mas geralmente não causa nenhum sintoma ou problema (assintomático).

Sintomas adicionais podem ocorrer em alguns indivíduos com síndrome de Alagille, incluindo anormalidades renais, insuficiência pancreática, anomalias vasculares, atrasos leves no desenvolvimento e comprometimento cognitivo. Anormalidades renais podem ser mais prevalentes em indivíduos com síndrome de Alagille causada por mutações no gene NOTCH2 e incluem rins anormalmente pequenos, a presença de cistos nos rins e função renal diminuída ou comprometida. O pâncreas é um pequeno órgão localizado atrás do estômago que secreta enzimas que viajam para os intestinos e ajuda na digestão. O pâncreas também secreta outros hormônios, como a insulina, que ajuda a quebrar o açúcar. Insuficiência pancreática é quando o pâncreas não pode produzir ou transportar enzimas suficientes para os intestinos para ajudar na quebra e absorção de alimentos e nutrientes.

Indivíduos com síndrome de Alagille também podem desenvolver anormalidades de certos vasos sanguíneos (anomalias vasculares), incluindo as do cérebro, fígado, pulmões, coração e rins. Anomalias vasculares no cérebro podem levar a hemorragias no interior do cérebro (hemorragia intracraniana) e acidente vascular cerebral. Alguns indivíduos com síndrome de Alagille desenvolveram uma condição conhecida como síndrome de Moyamoya. A síndrome de Moyamoya é uma desordem progressiva que é caracterizada por estreitamento (estenose) e / ou fechamento (oclusão) dentro do crânio da artéria carótida, a principal artéria que fornece sangue ao cérebro. Sangramento intracraniano e outras anomalias vasculares são complicações potencialmente fatais e representam uma porcentagem significativa de mortalidade e morbidade na síndrome de Alagille.

Causas

Os distúrbios genéticos são determinados pela combinação de genes para um traço particular que está nos cromossomos recebidos do pai e da mãe. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene com uma mutação é necessária para o surgimento do distúrbio. O gene com a mutação pode ser herdado de um dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (mudança genética) no indivíduo afetado. Se realizado por um dos pais, o risco de passar o gene com a mutação dos pais afetados para os descendentes é de 50% para cada gravidez, independentemente do sexo da criança resultante.

Os cromossomos, que estão presentes no núcleo das células humanas, carregam a informação genética para cada indivíduo. As células do corpo humano normalmente possuem 46 cromossomos. Pares de cromossomos humanos são numerados de 1 a 22 e os cromossomos sexuais são designados como X e Y. Os machos têm um cromossomo X e um Y e as fêmeas têm dois cromossomos X. Cada cromossomo tem um braço curto designado "p" e um braço longo designado "q". Os cromossomos são subdivididos em várias bandas numeradas. Por exemplo, "cromossomo 20p12" refere-se à banda 1, sub-banda 2, no braço curto do cromossomo 20. As bandas numeradas especificam a localização dos milhares de genes que estão presentes em cada cromossomo.

A síndrome de Alagille é causada por mutações em um dos dois genes - o gene JAG1 ou o gene NOTCH2. Mutações do gene JAG1 foram identificadas em mais de 88% dos casos. Mutações no gene NOTCH2 representam menos de 1% dos casos. Essas mutações são herdadas como traços autossômicos dominantes. Em alguns casos, as mutações ocorrem aleatoriamente devido a uma mudança genética espontânea (isto é, nova mutação).

Investigadores determinaram que a maioria dos casos de síndrome de Alagille ocorre devido a mutações do gene JAG1 localizado no braço curto (9) do cromossomo 20 (20p12). Em aproximadamente 6-7 por cento dos casos de síndrome de Alagille, os indivíduos têm uma deleção completa ou perda do gene JAG1. Esses indivíduos podem ter uma forma mais grave da síndrome de Alagille, dependendo de quão grande é a deleção e quantos outros genes no cromossomo 20 estão envolvidos. Investigadores determinaram que o gene NOTCH2 está localizado no braço curto do cromossomo 1 (1p13-p11).

Populações afetadas

A síndrome de Alagille afeta homens e mulheres em igual número. A incidência da síndrome de Alagille foi estimada em aproximadamente 1 em 30.000-45.000 indivíduos na população geral. Alguns casos de síndrome de Alagille podem não ser diagnosticados ou diagnosticados erroneamente, dificultando a determinação da verdadeira frequência da síndrome de Alagille na população em geral.

Transtornos relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da síndrome de Alagille. Comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

A atresia biliar extra-hepática é uma desordem gastrointestinal rara, caracterizada pela destruição ou ausência de todo ou parte do ducto biliar que se encontra fora do fígado (ducto biliar extra-hepático). O ducto biliar é um tubo que permite a passagem da bile do fígado para a vesícula biliar e, eventualmente, para o intestino delgado. A bile é um líquido secretado pelo fígado que desempenha um papel essencial no transporte de produtos residuais do fígado e quebra de gorduras no intestino delgado. Na atresia biliar extra-hepática, a ausência ou destruição dos ductos biliares resulta no acúmulo anormal de bile no fígado. Os bebês afetados podem ter amarelamento da pele e do branco dos olhos (icterícia) e cicatrizes do fígado (cirrose). Os sintomas adicionais podem incluir comichão (prurido), aumento anormal do fígado (hepatomegalia), fezes pálidas ou acinzentadas (fezes aquólicas) e um estômago inchado. Em alguns casos, anormalidades adicionais podem estar presentes, incluindo defeitos cardíacos e malformações renais e esplênicas. A causa exata da atresia biliar extra-hepática é desconhecida.

Hepatite neonatal refere-se a um grupo de distúrbios hepáticos que afetam recém-nascidos entre as idades de 1 e 2 meses e produzem uma coloração amarela típica na pele do bebê (icterícia). Em contraste com os bebês com síndrome de Alagille, os portadores de hepatite neonatal têm ductos biliares normais e intactos (vias biliares). Os sintomas podem incluir uma descoloração amarela anormal da pele e / ou do branco dos olhos (icterícia), fezes claras, urina estranhamente escura e / ou aumento anormal do fígado (hepatomegalia). Bebês com hepatite neonatal podem ganhar peso ou crescer a uma taxa mais lenta que a normal (incapacidade de se desenvolver). A criança pode ficar irritada devido à excessiva comichão na pele (prurido). Sintomas adicionais podem incluir aumento anormal do baço (esplenomegalia) e acúmulo anormal de fluidos corporais dentro do abdome (ascite). Em muitos casos, a causa exata da hepatite neonatal é desconhecida (idiopática), embora alguns casos pareçam ocorrer em famílias. Alguns estudos sugerem uma associação com uma doença infecciosa ou viral.

A colestase intra-hepática progressiva (PFIC) é um grupo de doenças genéticas raras que afetam o fígado. O principal sintoma é a interrupção ou supressão do fluxo de bile do fígado (colestase). A colestase ocorre devido a defeitos no fígado (intra-hepática). Sintomas adicionais podem incluir amarelecimento da pele, membranas mucosas e do branco dos olhos (icterícia), déficit de crescimento, deficiência de crescimento e coceira intensa (prurido). As formas mais graves desses distúrbios eventualmente progridem para causar complicações potencialmente fatais, como cicatrizes no fígado (cirrose) e insuficiência hepática.

A síndrome de Velocardiofacial (VCFS) / DiGeorge é causada por deleções do cromossomo 22q11.2. Diversas características clínicas que se sobrepõem àquelas vistas na síndrome de Alagille podem ser vistas em indivíduos deletados para 22q11.2, incluindo defeitos cardíacos congênitos (estenose pulmonar, tetralogia de Fallot, etc.), embriotoxina posterior e outros defeitos da câmara anterior dos olhos e vértebras da borboleta. O envolvimento hepático (hepático) não é tipicamente observado em indivíduos com a síndrome de deleção 22q11.2. causar sintomas semelhantes aos associados à síndrome de Alagille. Mais de 100 causas diferentes de colestase foram identificadas. Muitos outros distúrbios podem causar escassez de ducto biliar, incluindo deficiência de alfa-1-antitripsina, fibrose cística, distúrbios do espectro de Zellweger e vários distúrbios cromossômicos, imunológicos e infecciosos. A maioria desses distúrbios tem sintomas adicionais, distintos, ou achados clínicos que podem distingui-los da síndrome de Alagille.

Diagnóstico

Um diagnóstico da síndrome de Alagille é feito com base na identificação de sintomas característicos, um histórico detalhado do paciente, uma avaliação clínica completa e uma variedade de testes especializados. Como os sintomas da síndrome de Alagille são altamente variáveis, a obtenção de um diagnóstico pode ser difícil. A remoção cirúrgica e o estudo microscópico do tecido hepático (biópsia hepática) podem revelar escassez de ducto biliar. Embora a escassez de ductos biliares seja considerada uma característica fundamental da síndrome de Alagille, esse achado nem sempre está presente em crianças com o distúrbio.

Um médico pode suspeitar da síndrome de Alagille se um indivíduo apresentar três dos seguintes cinco achados clínicos além da dureza do ducto biliar: sintomas de doença hepática ou colestase, defeito cardíaco, anormalidade esquelética, anormalidade oftalmológica e / ou características faciais distintas.

Além de uma biópsia hepática, os médicos podem realizar outros testes para auxiliar no diagnóstico da síndrome de Alagille. Esses testes podem incluir exames de sangue para determinar a função hepática e detectar deficiências de vitaminas lipossolúveis, um exame oftalmológico, radiografias da coluna vertebral para detectar alterações características, como vértebras de borboletas, ultrassonografia abdominal da árvore hepatobiliar (por exemplo, fígado, pâncreas, vesícula biliar e baço) para detectar anormalidades ou descartar outras condições, e um exame da estrutura e função do coração para detectar possíveis anormalidades cardíacas.

O diagnóstico da síndrome de Alagille pode ser confirmado em muitos casos por testes genéticos moleculares, o que revela a presença de uma mutação JAG1 ou NOTCH2. No entanto, em algumas pessoas com síndrome de Alagille, o teste genético pode não revelar uma mutação JAG1 ou NOTCH2.

Terapias padrão

O tratamento da síndrome de Alagille é direcionado para os sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, gastroenterologistas, cardiologistas, oftalmologistas e outros profissionais de saúde podem precisar planejar sistematicamente e de forma abrangente o tratamento de uma criança afetada. Indivíduos com síndrome de Alagille devem ter um ecocardiograma basal (ultrassonografia do coração) para rastrear envolvimento cardíaco, ultrassonografia do abdome para triagem de anomalias hepáticas e renais e exame oftalmológico (oftalmologia). Para os sintomas específicos, é recomendado um estudo de triagem de imagem dos vasos sanguíneos da cabeça (MRI / MRA) para crianças com idade suficiente para realizar o estudo sem necessidade de anestesia ou sedação. O tratamento suplementar com vitaminas e nutrientes é essencial para indivíduos com má absorção. Esse tratamento pode incluir a restauração das vitaminas A, D, E e K. As crianças pequenas podem receber fórmulas com triglicerídeos de cadeia média, porque essa forma de gordura é mais bem absorvida pelos indivíduos com síndrome de Alagille que têm colestase. Em alguns casos, as crianças afetadas podem precisar receber calorias extras através de um tubo que vai do nariz até o estômago (sonda nasogástrica) ou através de um tubo colocado diretamente no estômago através de uma pequena incisão na parede abdominal e estômago (tubo de gastrostomia)... Crianças pequenas podem receber fórmulas com triglicerídeos de cadeia média, porque essa forma de gordura é melhor absorvida por indivíduos com síndrome de Alagille que têm colestase. Em alguns casos, as crianças afetadas podem precisar receber calorias extras através de um tubo que vai do nariz até o estômago (sonda nasogástrica) ou através de um tubo colocado diretamente no estômago através de uma pequena incisão na parede abdominal e estômago (tubo de gastrostomia)...

O tratamento específico pode ser indicado para indivíduos com doença hepática colestática. O fármaco ácido ursodesoxicólico é administrado para ajudar a melhorar o fluxo biliar, o que pode levar a uma redução em alguns sintomas, como prurido ou depósitos de gordura (xantomas). No entanto, o prurido associado à síndrome de Alagille geralmente é resistente à terapia. Medicamentos adicionais que têm sido usados ​​para tratar o prurido incluem anti-histamínicos, rifampicina, colestiramina e naltrexona. Manter a pele adequadamente hidratada com hidratantes também é recomendado. A colestiramina também pode ser indicada para indivíduos com níveis elevados de colesterol ou xantomas.

Alguns lactentes afetados e crianças com síndrome de Alagille que não respondem às terapias farmacológicas e dietéticas podem ser tratados por um procedimento cirúrgico conhecido como desvio biliar parcial. Este procedimento cirúrgico é usado para interromper ou desviar a recirculação de ácidos biliares entre o fígado e o trato gastrointestinal. Esta terapia demonstrou que, em alguns casos, pode melhorar certos sintomas, como reduzir a coceira ou a formação de xantomas.

Em casos graves de síndrome de Alagille (isto é, casos que evoluíram para cirrose ou insuficiência hepática ou nos quais outras terapias não tiveram sucesso), o transplante hepático pode ser necessário.

Complicações adicionais que podem ser associadas à síndrome de Alagille, incluindo anormalidades cardíacas, vasculares e renais, são tratadas da maneira padrão. Em alguns casos, isso pode incluir cirurgia.

O aconselhamento genético pode ser benéfico para os indivíduos afetados e suas famílias. Outro tratamento é sintomático e de suporte.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.


 

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