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Porfiria intermitente aguda - Tudo sobre

Porfiria intermitente aguda - Tudo sobre

05 de agosto de 2019

Sinônimos de porfiria intermitente aguda

AIP.

Porfiria Sueca.

Discussão geral

Resumo

Porfiria aguda intermitente (AIP) é uma desordem metabólica rara que é caracterizada pela deficiência parcial da enzima hidroximetilbilano sintase (também conhecida como porfobilinogênio desaminase). Essa deficiência enzimática pode resultar no acúmulo de precursores da porfirina no organismo. Esta deficiência enzimática é causada por uma mutação no gene HMBS que é herdada como um traço autossômico dominante (apenas uma cópia do gene HMBS é afetada). No entanto, a deficiência por si só não é suficiente para produzir sintomas da doença e a maioria dos indivíduos com uma mutação do gene HMBS não desenvolve sintomas de PAI. Fatores adicionais, tais como alterações hormonais associadas à puberdade, uso de certas drogas prescritas ou recreativas, consumo excessivo de álcool, infecções e jejum ou mudanças na dieta, são necessários para desencadear o aparecimento de sintomas. Os sintomas incluem dor abdominal intensa, obstipação, batimentos cardíacos acelerados e aumento da pressão arterial (taquicardia e hipertensão), alterações comportamentais, convulsões e lesões dos nervos nos músculos (neuropatia periférica) que podem levar a uma fraqueza muscular profunda (paralisia). O tratamento é focado na prevenção de ataques, educando os pacientes para evitar possíveis fatores desencadeantes. Ataques agudos geralmente requerem cuidados hospitalares e podem ser efetivamente tratados com hematina intravenosa.

Introdução

AIP pertence a um grupo de distúrbios conhecidos como porfirias. Este grupo de distúrbios é caracterizado por níveis anormalmente altos de porfirinas e precursores de porfirina que se acumulam devido à deficiência de certas enzimas essenciais à criação (síntese) do heme, uma parte da hemoglobina e outras hemoproteínas encontradas em todas as células. Existem oito enzimas na via para produzir heme e pelo menos sete formas principais de porfiria. Os sintomas associados às várias formas de porfiria são diferentes. É importante notar que as pessoas que têm um tipo de porfiria não desenvolvem nenhum dos outros tipos. As porfirias são geralmente classificadas em dois grupos: os tipos "hepático" e "eritropoiético". Porfirinas e precursores de porfirinas e substâncias relacionadas se originam em quantidades excessivas predominantemente do fígado nos tipos hepáticos e principalmente da medula óssea nos tipos eritropoiéticos. As porfirias com manifestações cutâneas são muitas vezes referidas como "porfirias cutâneas". O termo "porfiria aguda" é usado para descrever as porfirias que podem estar associadas a ataques súbitos de dor e outros sintomas neurológicos. Duas porfirias podem ter sintomas cutâneos e agudos, às vezes juntos. A maioria das formas de porfiria são erros genéticos inatos do metabolismo. AIP é uma forma hepática aguda de porfiria. é usado para descrever as porfirias que podem estar associadas a ataques súbitos de dor e outros sintomas neurológicos. Duas porfirias podem ter sintomas cutâneos e agudos, às vezes juntos. A maioria das formas de porfiria são erros genéticos inatos do metabolismo. AIP é uma forma hepática aguda de porfiria. é usado para descrever as porfirias que podem estar associadas a ataques súbitos de dor e outros sintomas neurológicos. Duas porfirias podem ter sintomas cutâneos e agudos, às vezes juntos. A maioria das formas de porfiria são erros genéticos inatos do metabolismo. AIP é uma forma hepática aguda de porfiria.

Sinais e sintomas

AIP pode ser associada a uma variedade de sintomas e achados físicos que podem potencialmente envolver múltiplos sistemas orgânicos do corpo. O curso e a gravidade dos ataques são altamente variáveis ​​de uma pessoa para outra. Em alguns casos, particularmente naqueles sem diagnóstico e tratamento adequados, o distúrbio pode potencialmente causar complicações potencialmente fatais. É importante observar a natureza altamente variável da PAI e que os indivíduos afetados podem não ter todos os sintomas discutidos abaixo. Indivíduos afetados e pais de crianças afetadas devem conversar com seu médico e equipe médica sobre seu caso específico, sintomas associados e prognóstico geral.

Os sintomas da PAI geralmente ocorrem como episódios ou “ataques” que se desenvolvem ao longo de várias horas ou alguns dias. Os indivíduos afetados geralmente se recuperam de um ataque em poucos dias. No entanto, se um ataque agudo não for diagnosticado e tratado prontamente, a recuperação pode levar muito mais tempo, até semanas ou meses. A maioria dos indivíduos afetados não apresenta sintomas entre os episódios. O início dos ataques geralmente ocorre nos 20 ou 30 anos, mas raramente ocorre na puberdade ou logo após a puberdade. O início antes da puberdade é extremamente raro. Os ataques são muito mais comuns em mulheres do que homens, provavelmente por causa dos hormônios do ciclo menstrual. Aproximadamente 3% -5% dos indivíduos afetados, predominantemente mulheres, experimentam ataques recorrentes, que são definidos como mais de 4 por ano, por um período de muitos anos.

A dor abdominal, que geralmente é grave, é o sintoma mais comum associado à PAI e, muitas vezes, o sinal inicial de um ataque. A dor abdominal é geralmente grave, estável (ininterrupta) e generalizada (difusa). Menos frequentemente, dor abdominal é descrita como cólicas. A dor também pode ocorrer no pescoço, parte inferior das costas, nádegas ou braços e pernas.

Os sintomas gastrointestinais também são comuns durante um ataque e podem incluir náuseas, vômitos, constipação ou diarreia e inchaço abdominal (distensão). Um bloqueio ou obstrução dolorosa (íleo) de parte do intestino delgado também pode ocorrer. Dificuldade em urinar (retenção urinária) também pode ocorrer.

Os sintomas neurológicos também podem se desenvolver, incluindo danos aos nervos fora do sistema nervoso central (neuropatia periférica). A neuropatia periférica é caracterizada por dormência ou sensação de formigamento e queimação que geralmente começam nos pés e às vezes nos braços. Indivíduos afetados podem desenvolver fraqueza muscular nas pernas que podem progredir para afetar os braços e o tronco do corpo, eventualmente causando perda parcial ou comprometimento da função motora (paralisia motora). Em raros casos, os músculos usados ​​para respirar podem se envolver e potencialmente causar insuficiência respiratória com risco de vida que requer ventilação mecânica.

Durante os ataques, alguns indivíduos desenvolvem sintomas psicológicos, incluindo irritabilidade, depressão, ansiedade, insônia, alucinações, paranoia, desorientação e alteração da consciência, variando de sonolência excessiva (sonolência) a agitação ou, em casos graves, coma.

Os indivíduos afetados também podem apresentar uma frequência cardíaca mais alta que o normal (taquicardia), pressão alta (hipertensão) e batimentos cardíacos irregulares (arritmias cardíacas). Convulsões também foram relatadas. Níveis de sódio anormalmente baixos (hiponatremia) podem se desenvolver rapidamente durante um ataque e contribuir para o início das convulsões.

Indivíduos com PAI crônica podem desenvolver complicações que ocorrem após muitos anos (complicações a longo prazo), como pressão alta (hipertensão), dano renal potencialmente resultando em insuficiência renal e cânceres de fígado, como carcinoma hepatocelular (HCC) ou colangiocarcinoma (CC)...

Causas

AIP é um distúrbio multifatorial, o que significa que vários fatores diferentes, como fatores genéticos e ambientais que ocorrem em combinação, são necessários para o desenvolvimento dos sintomas do distúrbio. Indivíduos com AIP têm uma mutação no gene HMBS. Os genes fornecem instruções para criar proteínas que desempenham um papel crítico em muitas funções do corpo. Quando ocorre uma mutação de um gene, o produto proteico pode ser defeituoso, ineficiente ou ausente. Dependendo das funções da proteína particular, isso pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo.

No entanto, a maioria das pessoas com uma mutação nesse gene não desenvolve sintomas de PAI; fatores adicionais, frequentemente chamados de “gatilhos”, também são necessários para causar porfiria aguda sintomática. Esses fatores não são necessariamente os mesmos para cada indivíduo, e a suscetibilidade a gatilhos específicos pode variar durante a vida do paciente. Acredita-se que a maioria desses gatilhos estimulem o aumento da produção de heme (síntese) no fígado e incluam certas drogas, consumo excessivo de álcool, jejum ou dieta (por exemplo, restrição calórica), estresse, infecções ou certos fatores hormonais (endócrinos), muitas vezes combinados.

A mutação do gene HMBS que predispõe os indivíduos a desenvolver a PAI é herdada em um padrão autossômico dominante. As doenças genéticas são determinadas pela combinação de genes para um traço particular que está nos cromossomos recebidos do pai e da mãe. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene anormal é suficiente para o surgimento da doença. O gene anormal pode ser herdado de um dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (mudança genética) no indivíduo afetado. O risco de passar o gene anormal dos pais afetados para os descendentes é de 50% para cada gravidez. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

O gene HMBS cria (codifica) a enzima porfobilinogênio desaminase (PBG-D), que também é conhecida como sintase de hidroximetilbilano ou uroporfirinogênio sintase. Esta enzima é a terceira enzima é o processo de biossíntese do heme. Mutações no gene HMBS levam a níveis deficientes de PBG-D no organismo, o que, por sua vez, pode levar ao acúmulo e liberação de precursores da porfirina, ácido 5-aminolevulínico (ALA) e porfobilinogênio (PBG) do fígado.

AIP sintomática é sempre acompanhada por aumento da produção e excreção de precursores da porfirina. No entanto, por razões desconhecidas, alguns indivíduos afetados apresentam precursores elevados da porfirina sem sintomas de PAI. Como discutido acima, fatores desencadeantes são necessários para o desenvolvimento de sintomas. As razões exatas e subjacentes pelas quais os sintomas se desenvolvem em alguns indivíduos com PIA não são totalmente compreendidas. Existem várias teorias sobre a patogênese subjacente da PIA. Uma teoria afirma que um precursor de porfirina específico (mais provavelmente ALA) é uma neurotoxina que danifica o tecido nervoso. Esta teoria é apoiada pelas informações obtidas de pacientes que tiveram transplante de fígado, que corrige as características clínicas e bioquímicas da condição. Uma segunda teoria sugere que a deficiência de heme nas células nervosas (neurônios) contribui para o desenvolvimento dos sintomas. Mais pesquisas são necessárias para determinar os mecanismos subjacentes exatos envolvidos no desenvolvimento de episódios sintomáticos em indivíduos com PAI.

Populações afetadas

Na Europa, a prevalência de PAI sintomática é relatada como sendo de 5,9 por milhão de pessoas na população em geral. É provável que seja semelhante em outras partes do mundo, exceto na Suécia, onde é maior devido a um efeito fundador. Estudos gênicos recentes baseados em populares demonstraram que aproximadamente 1 em 2000 da população herda uma doença que causa (patogica) doença no gene HMBS. Isto sugere que apenas 1% daqueles que herdam uma mutação patogênica experimentarão sintomas do porfiria. AIP pode ocorrer em indivíduos de todas as origens étnicas, embora possa ser menos frequentemente relatado em indivíduos afro-americanos. As mulheres são afetadas pela PAI sintomática com mais frequência do que os homens. O distúrbio é mais comum em mulheres jovens ou de meia-idade.

Transtornos relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da PIA. Comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

Os ataques agudos que caracterizam a PAI são semelhantes aos observados em outras três formas de porfiria, especificamente porfiria variegada, coproporfiria hereditária e porfiria por deficiência de ALA-desidratase. Coletivamente, essas quatro formas da porfiria são classificadas como as porfirias agudas.

A síndrome de Guillain-Barré (GBS) é um distúrbio raro, rapidamente progressivo, que consiste na inflamação dos nervos (polineurite) causando fraqueza muscular, algumas vezes progredindo para paralisia completa. Embora a causa precisa do GBS seja desconhecida, uma infecção viral ou respiratória precede o aparecimento da síndrome em cerca de metade dos pacientes. Isso levou à teoria de que o GBS pode ser uma doença autoimune (causada pelo próprio sistema imunológico do corpo). Danos à cobertura (mielina) dos axônios nervosos (a extensão da célula nervosa que conduz os impulsos para longe do corpo da célula nervosa) resultam na transmissão retardada do sinal nervoso. Isso provoca fraqueza dos músculos que são fornecidos pelos nervos danificados. As seguintes variantes de GBS (neuropatia inflamatória aguda ou polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda) são reconhecidas: Síndrome de Miller Fisher, neuropatia axonal motora aguda, neuropatia axonal motora aguda.

A tirosinemia tipo I é um distúrbio metabólico genético autossômico recessivo raro, caracterizado pela ausência da enzima fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), necessária para a degradação final do aminoácido tirosina. A falha em decompor corretamente a tirosina leva ao acúmulo anormal de tirosina e seus metabólitos no fígado, incluindo um precursor do heme ALA, resultando potencialmente em doença hepática grave. A tirosina também pode se acumular nos rins e no sistema nervoso central. Os sintomas e achados físicos associados à tirosinemia tipo I aparecem nos primeiros meses de vida e incluem a falta de ganho de peso e crescimento na taxa esperada (falha no crescimento), febre, diarreia, vômito, fígado anormalmente aumentado (hepatomegalia) e amarelamento da pele e do branco dos olhos (icterícia). A tirosinemia tipo I pode progredir para complicações mais graves, como doença hepática grave, cirrose e carcinoma hepatocelular, se não for tratada. As crianças não tratadas também podem sofrer crises neurológicas semelhantes às observadas na porfiria aguda. O tratamento com nitisinona e uma dieta baixa em tirosina deve começar o mais cedo possível após o diagnóstico ser confirmado.

A toxicidade por chumbo pode causar sintomas que imitam a porfiria aguda (dor abdominal aguda, constipação, neuropatia). O chumbo inibe várias das enzimas da biossíntese do heme, o que pode resultar num aumento da excreção de coproporfirina na urina e do ácido 5-aminolevulínico, mas não na excreção de porfobilinogênio. Também pode causar um aumento na concentração de protoporfirina dos eritrócitos, embora seja toda a forma de zinco-quelato (zinco-protoporfirina). O teste definitivo para intoxicação por chumbo é a medição de chumbo no sangue.

Diagnóstico

Um diagnóstico de PAI pode ser difícil porque a maioria dos sintomas é inespecífica e ocorre episodicamente. Um diagnóstico é geralmente baseado na identificação de sintomas característicos de um histórico detalhado do paciente, uma avaliação clínica completa e certos testes especializados. Deve-se suspeitar de PAI em indivíduos com dor abdominal inexplicável, especialmente episódios repetidos e quando ocorrem juntamente com sintomas psicológicos, achados neurológicos com fraqueza muscular ou hiponatremia inexplicada. Urina escura ou avermelhada em tais indivíduos também é sugestiva de PAI. No entanto, a ausência desse recurso não exclui o AIP.

Teste Clínico e Workup

Testes de triagem para medir os níveis do porfobilinogênio precursor porfirinogênio (PBG) na urina são essenciais para confirmar o diagnóstico de porfiria aguda. Ataques agudos são sempre acompanhados por aumento da produção e excreção de PBG em AIP. Se a excreção urinária de PBG estiver aumentada, então testes adicionais (dosagem de porfirina fecal e sanguínea) são necessários para distinguir a PAI de porfiria variegada ou coproporfiria hereditária. Isso não deve atrasar o tratamento de pacientes agudamente doentes. A excreção de ácido alfa-aminolevulínico (ALA) também será elevada em amostras de urina de indivíduos com PAI, mas a medida é menos amplamente disponível e não é essencial. Estes testes podem ser realizados em uma amostra de urina aleatória (local) que deve ser protegida da luz após a coleta e durante o transporte para o laboratório. Existe agora uma boa evidência de que, uma vez que a excreção de PBG na urina esteja aumentada na PAI, levará muitos anos para voltar ao normal. A excreção aumentada de PBG na urina em um paciente conhecido de PAI não prova, portanto, que um paciente esteja tendo um ataque agudo.

Family Testing

O teste genético molecular não é essencial para confirmar um diagnóstico, pois os achados bioquímicos da porfirina são característicos. No entanto, o teste genético molecular para detectar uma mutação no gene HMBS é geralmente necessário para que os membros da família possam ser testados para essa mutação. O teste genético está disponível principalmente em laboratórios especializados no diagnóstico de porfiria.

Os pacientes e familiares que herdaram o PAI devem ser aconselhados sobre como limitar o risco de futuros ataques agudos. Isso deve incluir informações sobre a AIP e o que causa ataques, como verificar se uma medicação prescrita é segura ou insegura e detalhes dos grupos relevantes de suporte ao paciente.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento da PAI é direcionado para os sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, neurologistas, hematologistas, hepatologistas, psiquiatras e outros profissionais de saúde podem precisar planejar de forma sistemática e abrangente o tratamento de um paciente afetado. Aconselhamento genético pode beneficiar indivíduos afetados e suas famílias.

O objetivo do tratamento é gerenciar os sintomas, prevenir complicações e suprimir a criação de heme (síntese) no fígado com hematina, o que reduz a produção de precursores da porfirina. As etapas iniciais do tratamento também incluem interromper qualquer medicação que possa potencialmente piorar a PAI ou causar um ataque e garantir a ingestão calórica adequada, que pode incluir a infusão intravenosa de nutrientes suficientes (glicose e sal). A carga de carboidratos em conjunto com boa medicação para dor pode ser suficiente para ataques leves.

Um ataque neurovisceral agudo frequentemente requer hospitalização e pode requerer tratamento com hemin humana. Nos Estados Unidos, indivíduos afetados podem ser tratados com Panhematin® (hemin para injeção), um inibidor enzimático derivado de glóbulos vermelhos que é potente na supressão de ataques agudos de porfiria. A panematina quase sempre retorna os níveis precursores de porfirina e porfirina aos valores normais. A Food and Drug Administration dos EUA (FDA) aprovou o Panhematin® para o tratamento de ataques recorrentes de PAI relacionados ao ciclo menstrual em mulheres suscetíveis, após um teste de glicose e deve ser administrado apenas por médicos experientes no manejo de porfirias ambiente hospitalar. A Panhematina é fabricada pela Recordati Rare Diseases. Baseado em muita experiência, é usado para tratar e até prevenir ataques agudos.

O arginato de heme (Normosang, Orphan Europe) é outro preparado heme que pode ser usado para tratar indivíduos com PAI. O arginato de heme não está disponível nos Estados Unidos, mas é usado em muitos outros países onde a Panhematina não está disponível.

O tratamento para a PAI também inclui medicamentos para tratar sintomas específicos, como certos analgésicos, medicamentos ansiolíticos, medicamentos anti-hipertensivos e medicamentos para tratar náuseas e vômitos, taquicardia ou inquietação. A dor geralmente é muito severa e geralmente requer opiáceos (por exemplo, morfina) para alívio adequado. Medicamentos para tratar qualquer infecção que possa ocorrer ao mesmo tempo que um ataque (infecção intercorrente) também podem ser necessários. Embora muitos tipos de drogas sejam considerados seguros em indivíduos com PAI, as recomendações sobre medicamentos para o tratamento da PAI baseiam-se na experiência e no estudo clínico. Uma vez que muitas drogas comumente usadas não foram testadas quanto aos efeitos sobre a porfiria, elas devem ser evitadas sempre que possível. Se surgir uma questão de segurança de medicamentos, um médico ou centro médico especializado em porfiria deve ser contatado. Uma lista dessas instituições pode ser obtida da American Porphyria Foundation (consulte a seção Recursos deste relatório). A Fundação também mantém um banco de dados de medicamentos porfiria aguda. O banco de dados EPNET / NAPOS também deve ser consultado.

Tratamento adicional para indivíduos submetidos a um ataque, incluindo monitoramento de balanços de líquidos e eletrólitos. Por exemplo, se os indivíduos desenvolvem hiponatremia, que pode induzir convulsões, eles devem ser tratados por infusão salina.

Em alguns pacientes, um ataque é precipitado por uma baixa ingestão de carboidratos, na tentativa de perder peso. Consequentemente, o aconselhamento dietético é muito importante. Indivíduos afetados que são propensos a ataques devem comer uma dieta balanceada normal e não devem restringir muito a ingestão de carboidratos ou calorias, mesmo por curtos períodos de tempo. Se a perda de peso for desejada, é aconselhável entrar em contato com um médico e um nutricionista.

Os ataques pré-menstruais geralmente se resolvem rapidamente com o início da menstruação. A manipulação hormonal pode ser eficaz na prevenção de tais ataques e algumas mulheres afetadas foram tratadas com análogos do hormônio liberador de gonadotropina para suprimir a ovulação e prevenir ataques cíclicos frequentes. Alguns indivíduos que sofrem ataques recorrentes podem se beneficiar da infusão regular de hematina. Isso às vezes é recomendado para mulheres com sintomas graves durante o período menstrual.

Se um diagnóstico adequado não tiver sido feito, a PIA pode ser particularmente perigosa, especialmente se drogas que agravam o distúrbio são administradas. O prognóstico da PIA é geralmente bom se o distúrbio for reconhecido antes que ocorram danos graves do nervo e se o tratamento e as medidas preventivas forem iniciadas. Embora os sintomas geralmente se resolvam após um ataque, alguns indivíduos podem desenvolver dor crônica. Danos nos nervos e fraqueza muscular associada de um ataque severo melhoram com o tempo, mas essa melhora pode levar muitos meses para ser resolvida completamente.

O transplante de fígado tem sido usado para tratar alguns indivíduos com PAI, especificamente indivíduos com doença grave que não responderam a outras opções de tratamento. Um transplante de fígado em indivíduos com PAI é uma opção de último recurso. Indivíduos afetados que sofrem de insuficiência renal podem necessitar de um transplante renal. Alguns indivíduos necessitaram de um transplante combinado de rim e fígado.


Informações adicionais

Esclarecimentos: as informações contidas na página são destinadas apenas para fins educacionais e informativos e não são um substituto para aconselhamento, diagnóstico ou tratamento por um médico licenciado. Não se destina a cobrir todas as precauções possíveis, interações medicamentosas, circunstâncias ou efeitos adversos. Você deve procurar atendimento médico para qualquer problema de saúde e sempre consultar seu médico.

Crédito: rarediseases.org.
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