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Hemofilia adquirida - Tudo sobre essa doença rara

Hemofilia adquirida - Tudo sobre essa doença rara

02 de agosto de 2019

Sinônimos de hemofilia adquirida

Hemofilia A adquirida (AHA).

Hemofilia B adquirida (AHB).

Discussão geral

Resumo

A hemofilia adquirida (HA) é uma desordem auto-imune rara caracterizada por sangramento que ocorre em pacientes com história pessoal e familiar negativa para hemorragias. Os distúrbios auto-imunes ocorrem quando o sistema imunológico do organismo ataca erroneamente células ou tecidos saudáveis. Na HA, o corpo produz anticorpos (conhecidos como inibidores) que atacam os fatores de coagulação, na maioria das vezes o fator VIII. Fatores de coagulação são proteínas especializadas necessárias para o sangue coagular normalmente. Consequentemente, os indivíduos afetados desenvolvem complicações associadas ao sangramento anormal e descontrolado nos músculos, pele e tecidos moles e durante a cirurgia ou após o trauma. Os sintomas específicos podem incluir hemorragias nasais (epistaxe), nódoas negras em todo o corpo, inchaços sólidos de sangue coagulado (hematomas), sangue na urina (hematúria) e hemorragia gastrointestinal ou urogenital. HA pode potencialmente causar complicações hemorrágicas severas, com risco de vida em casos graves. Em aproximadamente 50% dos pacientes, existe uma condição clínica subjacente identificável; nos outros 50% nenhuma causa é conhecida (idiopática).

Introdução

HA é diferente da hemofilia congênita, um grupo de doenças genéticas raras causadas por deficiência congênita de certos fatores de coagulação. A principal forma de hemofilia é a hemofilia A (hemofilia clássica), que é um distúrbio ligado ao cromossomo X que afeta principalmente homens, mas também afeta mulheres. É causada pela deficiência ou inativação do fator VIII, o mesmo fator de coagulação que é afetado na maioria dos indivíduos da HA. Embora ambos os distúrbios envolvam a deficiência do mesmo fator de coagulação, o padrão de sangramento é bem diferente. A razão pela qual os padrões de sangramento diferem entre esses distúrbios não é totalmente compreendida.

Sinais e sintomas

Os sintomas da HA se desenvolvem porque o sangue não consegue coagular adequadamente. A coagulação é o processo pelo qual o sangue se aglutina para obstruir o local de uma ferida. Fatores de coagulação, como o fator VIII, são proteínas especializadas que são essenciais para o sangue coagular adequadamente.

Embora cerca de 1/3 dos pacientes não necessitem de terapia para controlar os sangramentos, a gravidade do sangramento varia e mais de 1/3 dos pacientes tiveram múltiplos episódios de sangramento. O sangramento subcutâneo (equimoses) é a manifestação mais comum da HA seguida por hemorragia muscular (hematoma), gastrointestinal (melena), geniturinária (hematúria) e retroperitoneal. A hemorragia intracraniana é rara, mas pode ser fatal. Em contraste com a hemofilia A congênita, o sangramento articular é pouco frequente.

O sangramento geralmente ocorre sem causa (espontaneamente). Os episódios de sangramento geralmente são graves e podem se tornar fatais. Em alguns pacientes, o atraso no diagnóstico e a presença de problemas médicos adicionais são frequentemente fatores que contribuem para sua gravidade geral. O sangramento para os tecidos moles pode progredir rapidamente, potencialmente causando síndrome compartimental, uma condição potencialmente séria e dolorosa caracterizada pelo aumento da pressão nos músculos, nervos e vasos sanguíneos mais frequentemente dentro dos braços e pernas com danos devido à compressão dessas estruturas.

Indivíduos afetados também correm risco de sangramento excessivo durante a cirurgia ou após trauma, até mesmo trivial. Sangramento pesado genital em mulheres grávidas pode ocorrer especialmente após o parto (período pós-parto).

Causas

HA é um distúrbio auto-imune. Ocorre quando o sistema imunológico produz anticorpos que atacam erroneamente tecidos saudáveis, especificamente proteínas especializadas conhecidas como fatores de coagulação, na maioria das vezes fator de coagulação VIII.

O sistema imunológico normalmente responde a uma substância estranha produzindo proteínas especializadas chamadas anticorpos. Os anticorpos funcionam destruindo substâncias estranhas diretamente ou revestindo-as com uma substância que as marca para a destruição por células brancas do sangue. Quando os anticorpos são direcionados para tecidos saudáveis, eles podem ser chamados de auto-anticorpos. Os pesquisadores acreditam que um evento desencadeante (como uma infecção ou distúrbio subjacente) pode induzir o sistema imunológico a produzir autoanticorpos. Autoanticorpos na HA são denominados inibidores porque inibem a função do fator de coagulação afetado.

HA é predominantemente uma doença dos idosos. Em aproximadamente 50% dos pacientes, nenhum distúrbio subjacente ou evento desencadeante pode ser identificado (forma idiopática). Os 50% restantes apresentam distúrbios ou condições coexistentes, incluindo distúrbios autoimunes, como lúpus, artrite reumatoide, esclerose múltipla, síndrome de Sjögren e arterite temporal; doen inflamatia do intestino ou colite ulcerativa; infecções; diabetes; hepatite; doenças respiratórias ou dermatológicas; câncer sanguíneo (hematológico) ou certos tumores sólidos ou associação com drogas como penicilina ou interferon. A associação com a gravidez é relatada principalmente no período pós-parto.

Populações afetadas

HA se desenvolve em indivíduos sem história prévia de distúrbio de sangramento com números aproximadamente iguais de homens e mulheres afetados. Nos Estados Unidos, estima-se que o distúrbio afete aproximadamente .2-1 indivíduos por 1.000.000 / ano na população geral. No Reino Unido, estima-se que o distúrbio afeta 1,4 por 1.000.000 / ano. No entanto, os indivíduos afetados podem não ser diagnosticados ou diagnosticados erroneamente, o que dificulta a determinação da verdadeira frequência do transtorno na população geral.

Indivíduos de qualquer idade podem ser afetados, embora a HA seja extremamente rara em crianças. A incidência aumenta com a idade e afeta principalmente idosos (entre 60 e 80 anos de idade). Um pequeno aumento na incidência ocorre em mulheres grávidas entre os 20 e os 40 anos. HA afeta indivíduos de todos os grupos étnicos e tem sido relatado em todo o mundo. A maioria dos casos envolve deficiência do fator VIII (hemofilia A adquirida). Um punhado de casos foi descrito envolvendo deficiência do fator IX (hemofilia B adquirida). Embora rara, a hemofilia adquirida envolvendo outros fatores de coagulação também foi relatada.

Transtornos relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da HA. Comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial. Hemofilia é um termo geral para um grupo de distúrbios hemorrágicos raros. A maioria das formas de hemofilia é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea (coagulação) causado por proteínas sanguíneas inativas ou deficientes. Existem três formas principais de hemofilia hereditária: hemofilia A (também conhecida como hemofilia clássica, deficiência do fator VIII ou deficiência de globulina anti-hemofílica [AHG]), a forma mais comum; hemofilia B (doença de natal ou deficiência de fator IX); e hemofilia C (deficiência do fator XI). A hemofilia A e B são hereditárias como doenças genéticas recessivas ligadas ao cromossomo X, enquanto a hemofilia C é herdada como um distúrbio genético autossômico recessivo. A hemofilia A e B são principalmente expressas em machos, mas as fêmeas também podem ser afetadas. A hemofilia C afeta homens e mulheres em igual número. A hemofilia pode ser classificada como leve, moderada ou grave; o nível de gravidade é determinado pela porcentagem de fator de coagulação ativo no sangue (a porcentagem normal varia de 50 a 150%). As pessoas que têm hemofilia grave têm menos de um por cento do fator de coagulação ativo no sangue.

A doença de Von Willebrand (DVW) é um distúrbio de sangramento hereditário que resulta em sangramento prolongado e varia amplamente em seus efeitos. Indivíduos com DVW têm um defeito ou deficiência do fator von Willebrand. Eles também podem ter baixos níveis de um fator adicional conhecido como fator VIII. Deficiência ou defeito fator de von Willebrand resulta em funcionamento inadequado de plaquetas, fragmentos de células especializadas do sangue que estão envolvidos nos primeiros eventos de hemostasia, a formação do tampão no local da lesão da parede do vaso para parar o sangramento. Em indivíduos com DVW, as plaquetas não aderem a buracos nos vasos sanguíneos e o sangramento é prolongado. A maioria das pessoas tem doença relativamente leve e não é diagnosticada até que sejam adultos. Uma pequena porcentagem de indivíduos começa a ter problemas durante a infância ou na primeira infância, como sangramento prolongado e tempo de coagulação anormalmente lento. Os sintomas podem incluir hemorragia gastrointestinal, hemorragias nasais, hemorragias nas gengivas e hematomas fáceis. Indivíduos afetados podem sangrar facilmente após ferimentos, parto e / ou cirurgia. Existem três formas principais do distúrbio. Dois tipos são herdados como distúrbios autossômicos dominantes; o terceiro tipo é herdado como um distúrbio autossômico recessivo.

Diagnóstico

HA deve ser suspeitada pelo quadro clínico e confirmada por um teste anormal de coagulação. Um diagnóstico deve ser considerado em pacientes com um início recente de sangramento anormal e um prolongamento isolado do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), especialmente as mulheres idosas e pós-parto.

Testes clínicos e work-up

Os testes de coagulação de primeira linha de rotina incluem o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e o tempo de protrombina (PT). Os dois testes medem o tempo de coagulação do plasma, desencadeado por dois fatores teciduais diferentes (na tromboplastina parcial aPTT). O aPTT é sensível principalmente ao FVIII, FIX, FXI e XII, enquanto o PT é sensível às proteínas de coagulação sintetizadas pelo fígado (FII, FVII, FIX chamado “complexo de protrombina” com síntese dependendo da vitamina K).

Indivíduos com HA têm um TTPa prolongado isolado, com TP normal. Testes para descartar outras causas de TTPa prolongado isolado, como inibidores não específicos (por exemplo, anticoagulante lúpico) ou terapia com heparina, também são realizados.

Os testes de mistura do aPTT, realizados misturando plasma do paciente com plasma normal, podem confirmar ainda mais o diagnóstico. Um estudo de mistura diferencia deficiências de fatores genéticos dos inibidores de fator. Uma amostra de sangue é coletada e misturada com sangue de um indivíduo controle. Em indivíduos com uma deficiência de fator, o plasma normal restaura o valor do teste ao normal; em indivíduos com um fator inibidor, isso não acontece.

Uma vez estabelecido um inibidor de fator, será feito um ensaio para medir a atividade dos fatores de coagulação (na maioria dos casos, FVIII) e o título do inibidor. Em indivíduos com AHA, isso demonstrará a deficiência do fator VIII e pode determinar a gravidade (contagem de títulos) também.

Terapias padrão

Tratamento

Como a HA é um distúrbio raro, a maioria das terapias usadas para tratar indivíduos afetados é baseada em relatos anedóticos ou pequenas séries de casos. Existem poucos estudos comparando a eficácia de tratamentos específicos entre si. Consequentemente, o tratamento é altamente individualizado.

Os procedimentos e intervenções terapêuticos específicos irão variar, dependendo de vários fatores, incluindo os sintomas específicos presentes; o curso natural do distúrbio incluindo a causa subjacente (se conhecida); idade e saúde geral (por exemplo, doença concomitante), tolerância a certos medicamentos ou procedimentos e preferência pessoal; e outros fatores. As decisões relativas ao uso de intervenções terapêuticas específicas devem ser tomadas por médicos e outros membros da equipe de saúde, em consulta cuidadosa com o paciente e / ou pais, com base nas especificidades de seu caso; uma discussão aprofundada dos benefícios e riscos potenciais, incluindo possíveis efeitos colaterais e efeitos a longo prazo; preferência do paciente; e outros fatores apropriados.

Remissão espontânea foi relatada; em geral, pode ocorrer em casos pós-parto (poucos meses após o parto) e, nos casos secundários a uma reação alérgica a medicamentos, geralmente dentro de alguns meses após o término da medicação ofensiva. A remissão espontânea também pode ocorrer em outros indivíduos afetados, como aqueles que têm baixos níveis de inibidores. A porcentagem exata de pacientes que se submetem a resolução espontânea é desconhecida.

O manejo da HA concentra-se nos seguintes objetivos: controle e prevenção do sangramento (se presente ou significativo), erradicação do inibidor e tratamento da doença subjacente (se aplicável).

Episódios de sangramento controlador

O sangramento pode ser muito grave e pode ter um início súbito. Portanto, o controle hemostático imediato é mandatório para reduzir a morbimortalidade. As recomendações internacionais afirmam que o tratamento anti-hemorrágico deve ser iniciado em pacientes com sangramento grave, nos quais o diagnóstico de HA é confirmado, independentemente do título de inibidor e da atividade do fator VIII. Duas abordagens estão disponíveis: o uso de agentes de contorno (concentrados de fatores que ignoram a deficiência adquirida) ou estratégias para aumentar os níveis de FVIII. A escolha entre essas duas opções é baseada no local e na gravidade do sangramento e nas características de cada paciente. Como os agentes hemostáticos não têm um efeito previsível, o tratamento do sangramento deve ser supervisionado por um especialista neste campo e exames laboratoriais apropriados, técnicas de imagem e uma avaliação clínica hábil são necessárias para confirmar o controle hemostático e a resolução do sangramento. Cola de fibrina ou agentes antifibrinolíticos podem ser úteis no controle do sangramento local.

Os agentes de bypass são a terapia de primeira linha recomendada devido à sua ação rápida e alto nível de eficácia. A dosagem é amplamente baseada na experiência com o manejo de pacientes com inibidores de FVIII na hemofilia congênita e é geralmente baseada na avaliação clínica.

Os agentes de desvio presentemente disponíveis são o fator VII ativado por recombinação (rFVIIa ou NovoSeven® RT) ou o concentrado de complexo de protrombina activado (aPCC ou FEIBA®). Nenhuma dessas terapias é eficaz em todos os indivíduos.

NovoSeven® RT é uma versão geneticamente modificada (recombinante) do fator VII. Por ser artificialmente criado em laboratório, não contém sangue ou plasma humanos e, consequentemente, não há risco de vírus transmitidos pelo sangue ou outros patógenos. NovoSeven foi bem tolerado e associado a poucos efeitos colaterais. O risco de efeitos adversos trombóticos (trombose) é inferior a 1% para indivíduos com HA. NovoSeven foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para uso como um agente de desvio para o tratamento de indivíduos com hemofilia adquirida. O NovoSeven® RT é fabricado pela Novo Nordisk.

O aPCC é um complexo anti-inibidor derivado de plasma que contém vários fatores de coagulação ativados. Esses fatores permitem que o medicamento contorne certos passos na formação de coágulos sanguíneos (incluindo os passos que requerem o fator VIII). O aPCC é tratado para inativar qualquer vírus em potencial ou patógenos similares e eventos trombóticos adversos são raros. A única forma de aPCC atualmente disponível nos Estados Unidos é o FEIBA®, que está disponível na Baxalta, agora parte da Shire.

As modalidades terapêuticas que permitem um aumento de FVIII, como a infusão de FVIII concentrado ou DDAVP, que induz a liberação de FVIII pelas células endoteliais, são geralmente consideradas inadequadas, a menos que o título de inibidor seja muito baixo.

Embora em alguns casos o inibidor possa desaparecer espontaneamente desde que o inibidor esteja presente, a morbidade e a mortalidade relacionadas ao sangramento são significativas. Portanto, recomenda-se que a terapia para erradicar o inibidor (terapia de imunossupressão) em adultos comece imediatamente após o diagnóstico de HA, a menos que claramente contra-indicada. As recomendações são em grande parte derivadas da observação feita em registros que coletaram dados da vida real.

Em geral, os corticosteroides isolados ou associados à ciclofosfamida são a terapia de primeira linha. Nenhuma diferença clara na sobrevida a longo prazo foi observada nessas duas modalidades. No entanto, os indivíduos respondem de maneira diferente aos medicamentos imunossupressores e o que é eficaz em um indivíduo pode ser ineficaz em outro. Uma variedade de agentes imunossupressores adicionais tem sido usada para tratar a hemofilia adquirida, incluindo ciclosporina A, azatioprina, vincristina, micofenolato mofetil e 2-clorodesoxiadenosina.

Critérios para a resposta ao tratamento não foram estabelecidos; no entanto, o alto título de inibidor e o baixo nível de FVIII parecem predizer a resposta à terapia.

A recaída da HA pode ocorrer em indivíduos que atingem a remissão uma vez que a terapia imunossupressora é interrompida ou se a dose é reduzida. Devido aos efeitos colaterais associados, a terapia imunossupressora de longo prazo não é recomendada.

Indivíduos com HA são encorajados a evitar atividades que tenham um risco significativo de trauma até após a erradicação do inibidor.

Os pacientes com HA serão beneficiados com o encaminhamento para um centro de tratamento de hemofilia financiado pelo governo federal. Esses centros especializados podem fornecer assistência integral a indivíduos com hemofilia e transtornos relacionados, incluindo o desenvolvimento de planos de tratamento específicos, monitoramento e acompanhamento de indivíduos afetados e cuidados médicos de última geração. O tratamento em um centro de tratamento de hemofilia garante que os indivíduos e seus familiares serão atendidos por uma equipe de profissionais de saúde (médicos, enfermeiros, fisioterapeutas, assistentes sociais e conselheiros genéticos) experientes no tratamento de indivíduos com hemofilia.

Terapias investigacionais

Pesquisadores vêm estudando o medicamento rituximab, como uma terapia potencial para indivíduos com HA. Esta droga ataca os autoanticorpos que causam a doença. O rituximabe é classificado como anticorpo monoclonal ou terapia biológica - medicamentos que agem como anticorpos, mas são criados artificialmente em um laboratório. Inicialmente, o rituximabe demonstrou resultados promissores na erradicação de inibidores. Alguns pesquisadores propuseram o rituximab como terapia de segunda linha para erradicar inibidores em indivíduos que não respondem à terapia com corticosteroides - ciclofosfamida ou como terapia de primeira linha em indivíduos que não toleram a terapia com corticosteroides - ciclofosfamida. Mais pesquisas são necessárias para determinar a segurança a longo prazo e a eficácia do rituximabe no tratamento da HA.

Imunoglobulina intravenosa em altas doses tem sido usada para erradicar os inibidores da HA. No entanto, a maioria dos relatos na literatura médica detalha resultados decepcionantes. Alguns pesquisadores acreditam que essa terapia é promissora como um tratamento adjunto a outras drogas ou procedimentos que erradicam os inibidores.

Alguns indivíduos que apresentam altos títulos de inibidores e sangramento grave podem ser submetidos a um procedimento chamado plasmaférese ou imunoabsorção. Estes procedimentos são geralmente reservados para pacientes que não responderam a outras opções de tratamento e estão passando por episódios de sangramento com risco de vida. A plasmaférese envolve a remoção de substâncias indesejadas do sangue. O sangue é removido do paciente e as células sanguíneas sólidas são separadas do plasma líquido. O plasma do paciente é então substituído por plasma ou albumina humana doadora, que é novamente transfundida, juntamente com as células sanguíneas originais do paciente. O protocolo modificado de Bonn-Malmö (MBMP) combina imunoadsorção em colunas que ligam especificamente imunoglobulinas (inibidor de FVIII) com reposição de FVIII e imunossupressão e pode alcançar controle rápido e seguro de sangramento agudo.

Complicações da terapia imunossupressora (IST)

IST aumenta o risco de infecção na população já idosa e frágil. A neutropenia (diminuição dos glóbulos brancos) e a sépsis são frequentemente notificadas e contribuem para a morte. Outras complicações bem conhecidas da terapia com esteróides foram relatadas, incluindo aumento dos níveis de açúcar no sangue, úlceras gastrointestinais, distúrbios musculares e distúrbios psiquiátricos (3%).

Conclusões: pesquisa e outras necessidades

HA é mais frequentemente encontrado pelo médico internista ou de emergência que é mais frequentemente o primeiro a avaliar o paciente. É provável que a HA seja subdiagnosticada e diagnosticada erroneamente na prática clínica do mundo real, sugerindo a necessidade de aumentar a conscientização sobre essa doença entre os profissionais de saúde e incentivar o encaminhamento a especialistas no manejo da HA. Para a maioria, HA é eminentemente tratável, com benefícios claros de reconhecimento imediato e gerenciamento apropriado. Tanto a terapia hemostática quanto a imune impõem riscos consideráveis ​​e exigem monitoramento rigoroso para garantir a segurança. A maior prioridade na pesquisa da HA é desenvolver esquemas imunossupressores mais seguros que melhorem a sobrevida, equilibrando melhor a erradicação do inibidor com os efeitos colaterais do tratamento.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.


 

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