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Doença de Alexander - Tudo sobre

Doença de Alexander - Tudo sobre

20 de agosto de 2019

Sinônimos de doença de Alexander

Leucodistrofia dismielogênica.

Leucodistrofia dismielogênica-megalobare.

Degeneração fibrinóide dos astrócitos.

Leucodistrofia fibrinoide.

Panneuropatia hialina.

Leucodistrofia com fibras de Rosenthal.

Megalencefalia com inclusão hialina.

Megalencefalia com panneuropatia hialina.

Discussão geral

A doença de Alexander é um distúrbio neurológico extremamente raro, geralmente progressivo e fatal. Inicialmente, foi detectado com maior frequência durante a infância ou início da infância, mas, à medida que se tornaram disponíveis melhores ferramentas diagnósticas, ocorreu com frequência semelhante em todos os estágios da vida. A doença de Alexander foi historicamente incluída entre as leucodistrofias - doenças da substância branca do cérebro. Essas doenças afetam o material adiposo (mielina) que forma um envoltório isolante (bainha) em torno de certas fibras nervosas (axônios). A mielina permite a transmissão eficiente de impulsos nervosos e proporciona a aparência "esbranquiçada" da chamada substância branca do cérebro. Há um déficit acentuado na formação de mielina na maioria dos pacientes com doença de Alexander e, às vezes, em pacientes de início tardio, particularmente na frente (lobos frontais) dos dois hemisférios cerebrais (cérebro). No entanto, os defeitos da substância branca às vezes não são observados em indivíduos de início tardio. Em vez disso, a característica unificadora entre todos os pacientes com doença de Alexander é a presença de agregados proteicos anormais conhecidos como "fibras de Rosenthal" em certas regiões do cérebro e da medula espinhal (sistema nervoso central [SNC]). Esses agregados ocorrem dentro dos astrócitos, um tipo de célula comum no SNC que ajuda a manter um ambiente normal do SNC. Por conseguinte, é mais apropriado considerar a doença de Alexander uma doença de astrócitos (uma astrogiopatia) do que uma doença de substância branca (leucodistrofia).

Introdução

A doença de Alexander tem o nome do médico que descreveu a doença pela primeira vez em 1949 (WS Alexander).

Sinais e sintomas

Historicamente, três formas de doença de Alexander foram descritas com base na idade de início, infantil, juvenil e adulta; mas uma análise de um grande número de pacientes concluiu que a doença é melhor descrita como tendo duas formas, Tipo I, que geralmente tem início aos 4 anos, e Tipo II, que pode ter início em qualquer idade, mas principalmente após os 4 anos de idade. Cada tipo é responsável por cerca de metade dos pacientes relatados. Os sintomas associados ao formulário do Tipo I incluem uma falha no crescimento e ganho de peso na taxa esperada (falha no crescimento); atrasos no desenvolvimento de certas habilidades físicas, mentais e comportamentais tipicamente adquiridas em estágios específicos (comprometimento psicomotor); e episódios súbitos de atividade elétrica descontrolada no cérebro (convulsões). Recursos adicionais incluem tipicamente o aumento progressivo da cabeça (macrocefalia); aumento anormal da rigidez muscular e restrição de movimento (espasticidade); falta de coordenação (ataxia); e vômitos e dificuldade para engolir, tossir, respirar ou falar (sinais bulbar e pseudobulbares). Quase 90% dos pacientes infantis apresentam problemas de desenvolvimento e convulsões, e mais de 50% dos outros sintomas mencionados; entretanto, nenhum sintoma isolado ou combinação de sintomas está sempre presente.

Os pacientes com doença de Alexander do tipo II raramente apresentam atraso ou regressão do desenvolvimento, macrocefalia ou convulsões, e o declínio mental pode desenvolver-se lentamente ou não ocorrer de forma alguma. Em vez disso, cerca de 50% mostram sinais bulbar / pseudobulbares, cerca de 75% têm ataxia e cerca de 33% espasticidade. Como esses sintomas não são específicos, a doença de Alexander em adultos é algumas vezes confundida com distúrbios mais comuns, como a esclerose múltipla ou a presença de tumores.

As duas formas diferentes de doença de Alexander são generalizações e não entidades definidas. Na verdade, há um continuo de apresentações sobrepostas; um ano de idade poderia apresentar sintomas mais típicos de 10 anos e vice-versa. No entanto, em todos os casos, os sintomas quase sempre pioram com o tempo e, eventualmente, levam à morte, com o curso de descida geralmente (mas nem sempre) sendo mais rápido quanto antes o início.

Causas

Cerca de 95% dos casos de doença de Alexander são causados ​​por mutações em um gene chamado GFAP para uma proteína estrutural chamada proteína ácida fibrilar glial que é encontrada exclusivamente em astrócitos no SNC. A causa dos outros 5% dos casos não é conhecida.

As mutações GFAP são dominantes. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene anormal é necessária para causar uma doença específica. Assim, pacientes Alexander têm uma cópia mutante e uma cópia normal do GFAP gene. O gene anormal pode ser herdado de um dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (alteração no DNA do gene). A maioria dos pacientes com Alexander tem uma nova mutação, indicando que nenhum de seus pais tem a mutação, mas a mutação surgiu em algum momento durante o desenvolvimento de espermatozóides ou óvulos ou um embrião. À medida que a doença se torna melhor diagnosticada, os casos familiares, nos quais a doença é transmitida de geração em geração, são cada vez mais reconhecidos. O risco de transmitir o distúrbio de um dos pais afetado a um filho é de 50% para cada gravidez. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Como o GFAP mutações produzem doença de Alexander não é conhecido. As fibras de Rosenthal, que contêm GFAP, se acumulam em todas as superfícies do cérebro (córtex cerebral), na substância branca do cérebro, e nas regiões inferiores do cérebro (tronco cerebral), e na medula espinhal, e aparecem principalmente sob a luz do cérebro, mais íntimos das membranas protetoras (meninges) ao redor do cérebro e medula espinhal (pia-máter); sob o revestimento das cavidades cheias de fluido (ventrículos) do cérebro (regiões subependimárias); e em torno dos vasos sanguíneos (regiões perivasculares). Estudos em camundongos indicam que as mutações atuam produzindo um novo efeito tóxico, ao invés de interferir com a função normal da GFAP. Este efeito tóxico pode ser devido à presença das fibras de Rosenthal, ou às grandes e anormais quantidades de GFAP que se acumulam nos astrócitos de Alexander, ou ambos. Mutações GFAP, mas a importância destas alterações para a doença ainda não é conhecida.

Populações afetadas

Estima-se que a doença de Alexander ocorra em uma frequência de cerca de 1 em 1 milhão de nascimentos. Nenhuma preferência racial, étnica, geográfica ou sexual foi observada, nem é esperada dada a natureza (nova) de novo das mutações responsáveis ​​pela maioria dos casos. Embora inicialmente diagnosticada principalmente em crianças pequenas, ela agora está sendo observada com frequência similar em todas as idades.

Transtornos relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da doença de Alexander. Comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial:

A hidrocefalia é uma condição na qual o fluxo normal do líquido cefalorraquidiano (LCR) é restrito e os espaços no cérebro (ventrículos) tornam-se anormalmente aumentados. O líquido se acumula sob o crânio e pressiona o cérebro. A hidrocefalia é caracterizada em crianças por uma cabeça anormalmente aumentada (megalencefalia). O couro cabeludo pode ser fino e transparente e a testa pode inchar (protuberância frontal). Outros sintomas da hidrocefalia podem incluir convulsões, reflexos anormais, batimentos cardíacos mais lentos, dores de cabeça, vômitos, fraqueza e / ou problemas de visão.

A esclerose múltipla é uma desordem crônica do SNC que causa a destruição da mielina, a cobertura gordurosa dos axônios (desmielinização). Os sintomas desta doença variam muito e podem incluir deficiência visual, visão dupla e / ou movimentos rítmicos involuntários dos olhos (nistagmo), enfraquecimento da fala, dormência ou sensação de formigueiro nos braços e pernas, fraqueza muscular e / ou dificuldade de andar, dependendo da (s) área (s) do SNC que afeta a Esclerose Múltipla. Os sintomas da Esclerose Múltipla podem ser semelhantes aos da Doença de Alexander Tipo II (início tardio).

Os astrocitomas são tumores cerebrais que podem estar crescendo lentamente (baixo grau) ou crescendo rapidamente (malignos ou de alto grau) e são compostos de astrócitos. Os sintomas podem variar de acordo com o tamanho, localização e taxa de crescimento do tumor. Frequentemente o primeiro sintoma é uma dor de cabeça recorrente que é tipicamente um resultado do aumento da pressão dentro do crânio devido ao crescimento do tumor. Dores de cabeça podem ser acompanhadas por vômitos e / ou alterações de personalidade. Outros sintomas de astrocitomas de baixo grau ou de alto grau podem incluir irritabilidade, instabilidade emocional, perda de memória, comprometimento intelectual, convulsões, paralisia, sinais bulbares e pseudobulbares e convulsões. As células tumorais em alguns tipos de astrocitomas de baixo grau contêm fibras de Rosenthal.

A adrenoleucodistrofia é uma forma de leucodistrofia. É um distúrbio metabólico hereditário raro, caracterizado pelo acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa no cérebro, que causa a perda progressiva de mielina. Esse distúrbio também causa degeneração progressiva da glândula adrenal (atrofia adrenal). Os sintomas da forma infantil da adrenoleucodistrofia, que afeta quase exclusivamente o sexo masculino e é herdada da mãe, podem incluir perda de habilidades intelectuais previamente adquiridas, falta de memória, perda do controle emocional, uma caminhada descoordenada (ataxia) e / ou fraqueza muscular de um lado do corpo. Outros sintomas podem incluir dificuldades com fala, perda auditiva e / ou deficiência visual.

A leucodistrofia de Canavan é outra forma hereditária rara de leucodistrofia caracterizada pela deterioração progressiva do SNC. Os sintomas deste distúrbio podem incluir floppiness, a perda de habilidades mentais e motoras previamente adquiridas, controle da cabeça pobre, uma cabeça anormalmente aumentada (megalencefalia) e / ou cegueira. À medida que a leucodistrofia de Canavan progride, pode haver contrações musculares espásticas nos braços e pernas e paralisia. Este distúrbio é causado por um desequilíbrio químico no cérebro e os sintomas geralmente aparecem no início da infância. É autossômica recessiva, de modo que um gene mutado é herdado de cada pai e é mais comum em indivíduos de origem judaica.

As glutaricacidurias são doenças metabólicas hereditárias raras, causadas por uma deficiência ou ausência de uma enzima necessária para decompor certas substâncias químicas no corpo, resultando no acúmulo de vários ácidos orgânicos no sangue, na urina e nos órgãos. Esses distúrbios podem ter uma idade extremamente variável de início. Os sintomas podem incluir defeitos congênitos físicos específicos, vida útil curta, aumento da cabeça (macrocefalia), diminuição do tônus ​​muscular (hipotonia), náuseas, vômitos e baixo nível de açúcar (hipoglicemia) e excesso de ácido no sangue. Os indivíduos afetados também podem ter movimentos involuntários do tronco e dos membros (distonia ou atetose) e a deficiência intelectual também pode ocorrer.

A leucodistrofia de Krabbe é um distúrbio hereditário de armazenamento lipídico, raro, causado pela deficiência da enzima galactocerebrosidase (GALC), necessária para a degradação (metabolismo) dos esfingolípidos, galactosilceramida e psicosina. A falha em decompor estes esfingolípidos resulta na degeneração da bainha de mielina (desmielinização). Células globóides características aparecem em áreas afetadas do cérebro. Este distúrbio metabólico é caracterizado por disfunção neurológica progressiva, como deficiência intelectual, paralisia, cegueira, surdez e paralisia de certos músculos faciais (paralisia pseudobulbar). A leucodistrofia de Krabbe é herdada como um traço autossômico recessivo.

A síndrome de Leigh é uma desordem genética e neurometabólica rara caracterizada pela degeneração do SNC. Os sintomas da síndrome de Leigh geralmente começam entre as idades de três meses e dois anos. Os sintomas estão associados à deterioração neurológica progressiva e podem incluir perda de habilidades motoras previamente adquiridas, perda de apetite, vômitos, irritabilidade e / ou atividade convulsiva. À medida que a síndrome de Leigh progride, os sintomas também podem incluir fraqueza generalizada, falta de tônus ​​muscular (hipotonia) e episódios de acidose láctica, que podem levar ao comprometimento da função respiratória e renal.

A leucodistrofia metacromática é uma leucodistrofia hereditária rara, caracterizada pelo acúmulo anormal de uma substância gordurosa (esfingolipídeo) no cérebro e em outros tecidos do corpo. Afeta tanto o sistema nervoso central como o sistema nervoso periférico (nervos periféricos). Os sintomas deste distúrbio podem incluir rigidez muscular, deficiência visual e / ou convulsões. Habilidades físicas e intelectuais previamente adquiridas podem ser perdidas. Este distúrbio pode começar na infância, adolescência ou idade adulta. É um distúrbio autossômico recessivo.

A doença de Pelizaeus-Merzbacher é uma leucodistrofia hereditária rara caracterizada pela degeneração do cérebro causada pela perda de mielina (desmielinização). Esse distúrbio pode começar na infância ou, menos comumente, em idades mais avançadas. Os primeiros sintomas em uma criança incluem a falta de crescimento, atrasos no desenvolvimento, espasmos musculares, instabilidade, fraqueza e / ou deficiência visual. Deformidades das articulações e convulsões são às vezes vistas. É muito mais comum em homens que em mulheres e é herdado da mãe.

A doença de Tay-Sachs é uma doença neurodegenerativa rara na qual a deficiência de uma enzima (hexosaminidase A) resulta no acúmulo excessivo de certas gorduras (lipídios) conhecidas como gangliosídeos em células do sistema nervoso central. As células nervosas são particularmente afetadas severamente. Os sintomas associados à doença de Tay-Sachs podem incluir uma resposta de sobressalto exagerada a ruídos súbitos, apatia, perda de habilidades previamente adquiridas (isto é, regressão psicomotora) e tônus ​​muscular severamente diminuído (hipotonia). Com a progressão da doença, bebês e crianças afetados podem desenvolver manchas vermelho-cereja na camada média dos olhos, perda gradual da visão e surdez, aumentando a rigidez muscular e movimentos restritos (espasticidade), eventual paralisia, distúrbios elétricos descontrolados no cérebro ( convulsões), e deterioração dos processos cognitivos (demência). A forma clássica da doença de Tay-Sachs ocorre durante a infância; uma forma adulta (doença tardia de Tay-Sachs) pode ocorrer a qualquer momento, desde a adolescência até meados dos anos 30.

Diagnóstico

Por muitos anos, uma biópsia do cérebro para determinar a presença de fibras de Rosenthal foi necessária para o diagnóstico da doença de Alexander. No entanto, mesmo esse procedimento pode ser ambíguo, porque as fibras de Rosenthal também são encontradas em outros distúrbios, como tumores de astrócitos. Mais recentemente, foram desenvolvidos critérios de RM que possuem um alto grau de precisão para o diagnóstico da doença típica do Tipo I (início precoce). Esses critérios têm sido menos úteis para alguns dos casos do Tipo II, que têm pouco ou nenhum déficit de substância branca no cérebro, embora anormalidades no tronco cerebral, no cerebelo e na medula espinhal possam sugerir o diagnóstico. Assim, ao fazer um diagnóstico da doença de Alexander, as doenças mais comuns que apresentam sintomas semelhantes para os quais os testes estão disponíveis devem ser excluídas primeiro. Estes incluem adrenoleucodistrofia, doença de Canavan, glutaricacidurias, leucodistrofia de Krabbe, síndrome de Leigh, leucodistrofia metacrômica, Pelizaeus-Merzbacher e doença de Tay-Sachs. Um diagnóstico definitivo da doença de Alexander baseia-se na identificação deMutação GFAP no DNA do paciente, que pode ser obtida de uma amostra de sangue ou um cotonete do lado interno da bochecha. A análise de DNA é fornecida por vários laboratórios comerciais e de pesquisa. No entanto, como nenhuma mutação GFAP foi encontrada em cerca de 5% dos casos conhecidos, um resultado negativo não descarta completamente a doença. Atualmente, pacientes Alexander sem uma mutação GFAP podem ser diagnosticados definitivamente apenas na autópsia pela presença de grandes quantidades de fibras de Rosenthal disseminadas.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento é sintomático e de suporte. O aconselhamento genético pode ser benéfico para os pacientes e suas famílias. O diagnóstico fetal é uma opção para um casal que teve uma criança previamente afetada.

Terapias investigacionais

Alguns tratamentos foram realizados em pacientes individuais, mas não foram realizados ensaios para determinar se eles são realmente eficazes.

A pesquisa atual sobre a doença de Alexander está focada em identificar a mudança genética em todos os casos e investigar o mecanismo de como as mutações no gene GFAP levam à doença. Também está sendo investigada a composição exata das fibras de Rosenthal e os fatores responsáveis ​​pela sua formação e crescimento. A pesquisa também está em andamento para tentar encontrar maneiras de impedir que o GFAP mutante seja produzido ou acumulado. Juntos, esses estudos podem levar a novos métodos de diagnóstico e, com o tempo, ao desenvolvimento de novos tratamentos para a doença de Alexander.


Informações adicionais

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Crédito: rarediseases.org.
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