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Doença corporal poliglucosa adulta - Tudo sobre

Doença corporal poliglucosa adulta - Tudo sobre

08 de agosto de 2019

Sinônimos de doença corporal poliglucosiana adulta

APBD.

Doença do corpo poliglucosiana, forma adulta.

Discussão geral

Resumo

A doença do corpo poliglucosiano em adultos (APBD) é uma desordem genética rara, caracterizada por uma deficiência da enzima ramificadora de glicogênio, resultando no acúmulo de corpos poliglucosanos no músculo, no nervo e em vários outros tecidos do corpo. Os corpos poliglucosanos são compostos por moléculas grandes e complexas à base de açúcar. A APBD pode ser caracterizada por disfunção dos sistemas nervoso central e periférico. O sistema nervoso central (SNC) refere-se ao cérebro e medula espinhal. Os nervos periféricos se estendem do SNC aos músculos, glândulas, pele, órgãos sensoriais e órgãos internos. Os nervos periféricos incluem nervos motores; nervos sensoriais; e nervos do sistema nervoso autônomo, que estão envolvidos em funções involuntárias do corpo. Em indivíduos com DAP, sintomas e achados associados podem incluir perda sensitiva nas pernas; fraqueza muscular progressiva dos braços e pernas; perturbações da marcha (marcha); dificuldades urinárias progressivas; ocasionalmente comprometimento cognitivo leve ou demência; deficiências no sistema nervoso autônomo; e / ou outras anormalidades. A APBD é causada por mutações no gene da enzima de ramificação de glicogênio (GBE1) e é herdada em um padrão autossômico recessivo.

Introdução

A APBD foi descrita pela primeira vez na literatura médica como uma entidade clínica em 1980 (Robitaille Y et al). A mutação que causa o distúrbio está no mesmo gene que causa a doença de Andersen (doença de depósito de glicogênio tipo IV), uma doença hepática grave que afeta crianças. A única diferença é que, na doença de Andersen, o GBE é completamente disfuncional, ao passo que no APBD retém alguma atividade residual.

Sinais e sintomas

Os sintomas e a gravidade podem variar muito de uma pessoa para outra. Normalmente, os sintomas se desenvolvem por volta da quinta década de vida. O sinal inicial é muitas vezes relacionado à bexiga neurogênica: especificamente, uma necessidade aumentada de urinar que pode eventualmente progredir para causar uma perda quase completa do controle da bexiga (incontinência urinária). Em alguns casos, as dificuldades urinárias podem preceder outros sintomas em uma ou duas décadas.

Outro sinal precoce comum de doença APBD é uma sensação de dormência ou fraqueza nas mãos e pés (parestesia). Indivíduos afetados podem experimentar uma incapacidade de levantar a parte frontal do pé (pé caído), o que resulta na necessidade de arrastar a frente do pé no chão ao caminhar. Indivíduos afetados podem sentir fraqueza nos braços e pernas. Eventualmente, os indivíduos afetados podem desenvolver progressivamente aumento do tônus ​​muscular e rigidez das pernas (espasticidade), causando dificuldade para andar. A maioria das pessoas pode eventualmente precisar de assistência para caminhar (por exemplo, cana ou andador) e, em última análise, o uso de uma cadeira de rodas pode ser necessário.

Alguns indivíduos afetados podem desenvolver déficit cognitivo leve, mais comumente, leve atenção e déficits de memória. Em alguns casos, os problemas cognitivos podem piorar, resultando em perda progressiva de memória e habilidades intelectuais (demência).

Causas

APBD é causado por uma mutação no gene GBE1. Os genes fornecem instruções para criar proteínas que desempenham um papel crítico em muitas funções do corpo. Quando ocorre uma mutação de um gene, o produto proteico pode ser defeituoso, ineficiente ou ausente. Dependendo das funções do domínio particular, isso pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo, incluindo o cérebro.

APBD tem sido tradicionalmente classificado como um distúrbio autossômico recessivo. Em geral, distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda o mesmo gene anormal para o mesmo traço de ambos os pais. No entanto, embora o APBD tenha sido classificado como um distúrbio autossômico recessivo, tem havido muitos casos de pacientes com APBD que carregam o gene para a mutação p.Y329S no estado heterozigoto (o que significa que eles têm a mutação em uma cópia do GBE1gene, mas não na outra cópia). Esses pacientes heterozigotos devem ser portadores assintomáticos, mas manifestam sintomas da doença e foram rotulados como “heterozigotos manifestantes”. Esses pacientes também não têm outra mutação nos 16 exons do gene. Os exons são segmentos específicos de um gene que codifica a proteína produzida por esse gene. Um estudo em 2015 (Akman et al. 2015) descobriu que em uma coorte de 35 pacientes com APBD, 16 pacientes heterozigotos para a mutação p.Y329S eram compostos heterozigotos para 2 mutações: p.Y329S bem como uma mutação que afeta um segmento não-codificante do DNA no gene (mutação intrônica). Essa mutação intrônica resultou em uma proteína instável encurtada (truncada). Nenhum paciente teve essa mutação intrônica em ambas as cópias do GBE1 gene, possivelmente sugerindo mortalidade perinatal.

As duas mutações mais comuns são p.Y329S e a mutação intrônica profunda.

O gene GBE1 contém instruções para a produção (codificação) de uma proteína chamada enzima ramificadora de glicogênio ou GBE. Esta enzima é necessária para a adequada construção (síntese) de glicogênio, que é um açúcar complexo que normalmente é decomposto (metabolizado) em um açúcar simples conhecido como glicose. A glicose é uma das principais fontes de energia no corpo. Por causa de mutações no GBE1gene, existem níveis insuficientes de GBE funcional. Isso resulta em glicogênio formado indevidamente, que se acumula em vários tecidos do corpo em uma forma chamada corpos poliglucosanos. Especificamente, corpos poliglucosanos podem se acumular em células nervosas em forma de estrela conhecidas como astrócitos no cérebro e medula espinhal (sistema nervoso central) e nos processos (axônios) que se estendem a partir de células nervosas, bem como em nervos periféricos e pulmão, coração fígado, rins e até células da pele. Redução do tecido (atrofia), perda de tecido (necrose) e / ou perda da bainha de gordura ao redor das fibras nervosas (desmielinização) podem ocorrer. Sugere-se que o mecanismo pelo qual os corpos poliglucosanos causam danos nos nervos nos axônios é o seu entupimento (Lossos et al. 2009), que, em uma cultura neuronal, leva à morte celular (Kakhlon et al. 2013).

Populações afetadas

A doença do corpo poliglucosiano em adultos é um distúrbio raro que parece afetar homens e mulheres em proporções iguais. Agrupamento familiar é observado em cerca de 30% dos casos, especialmente entre as populações de judeus Ashkenazi. Mais de 50 casos foram relatados na literatura médica.

Transtornos relacionados

Uma ampla variedade de distúrbios pode ser confundida com APBD. Tais distúrbios incluem esclerose múltipla, paraplegia espástica hereditária, adrenomieloneuropatia, esclerose lateral amiotrófica, leucodistrofia metacromática e doença de Pelizaeus-Merzbacher. Homens com sintomas principalmente urinários podem ser confundidos com próstata aumentada (hipertrofia da próstata).

Diagnóstico

Um diagnóstico é feito com base em uma avaliação clínica completa, identificação de achados característicos, histórico detalhado do paciente e uma variedade de testes especializados.

Teste Clínico e Workup

O exame direto do tecido por um patologista (microscopia eletrônica e de luz) pode ajudar a alcançar um diagnóstico definitivo. O exame microscópico de uma amostra de tecido nervoso (biópsia do nervo sural) revela a presença de corpos poliglucosanos característicos. Esses corpos também podem estar presentes em outros distúrbios e podem ocorrer no curso normal do envelhecimento. No entanto, em indivíduos com DBA, os corpos poliglucosanos são maioritariamente quase unicamente nas fibras que se estendem das células nervosas (axônios), em oposição ao corpo das células (onde estão na doença de Lafora). A presença dos corpos poliglucosanos amorfos nas fibras é fundamental para o diagnóstico. No entanto, como fazer uma biópsia do nervo sural é um procedimento cirúrgico desconfortável.

A atividade reduzida da enzima, GBE, pode ser medida (analisada) em células da pele cultivadas (fibroblastos) ou glóbulos brancos (linfócitos) encontrados no sangue periférico. Além disso, uma técnica de imagem especializada conhecida como ressonância magnética (MRI) pode mostrar anormalidades no tecido de condução (substância branca) do cérebro.

Em alguns casos, o teste genético molecular pode confirmar um diagnóstico. O teste genético molecular pode detectar mutações no gene GBE1, conhecidas por causar APBD, mas está disponível apenas como um serviço de diagnóstico em laboratórios especializados.

Terapias padrão

Tratamento

Até o momento, não há terapia específica para indivíduos com DAP. O tratamento é destinado aos sintomas específicos presentes em cada pessoa. O tratamento geralmente requer uma abordagem de equipe e pode incluir neurologistas, internistas gerais, urologistas, especialistas em neurologia comportamental, especialistas em reabilitação de medicina física, psicólogos e assistentes sociais médicos. Aconselhamento genético é recomendado para indivíduos afetados e suas famílias.

Medicações antiespasmódicas podem ser consideradas para indivíduos com bexiga neurogênica. Alguns indivíduos podem requerer o uso de um cateter de entrada ou saída para drenar a urina da bexiga. Um cateter de demora é um tubo inserido na bexiga e deixado no local para drenar a urina. Um cateter de entrada e saída é usado uma vez para drenar a urina e, em seguida, removido.

A terapia física e ocupacional é benéfica para alguns indivíduos afetados. O distúrbio pode progredir, de modo que os dispositivos que ajudam as pessoas afetadas a continuar suas atividades diárias, como aparelhos, talas de mão, apoios para membros ou cadeiras de rodas, são necessários. Indivíduos afetados que estão restritos à cama podem ficar mais confortáveis ​​com camas ajustáveis, colchões de água e / ou protetores de colchão de pele de carneiro.

Em casos com comprometimento cognitivo, modificações comportamentais e outras ajudas cognitivas podem ser consideradas.

Terapias investigacionais

Os pesquisadores estudaram o uso de trietanoína, um óleo sintético insípido, para o tratamento de indivíduos com doença do corpo poliglucosiano em adultos. Triheptanoin foi adicionado à dieta dos indivíduos afetados e, em estudos iniciais, os indivíduos afetados experimentaram estabilização da progressão da doença e melhora funcional limitada (Roe et al. 2010). No entanto, uma escala maior (23 pacientes), estudo clínico recentemente concluído, infelizmente, não demonstrou um efeito clínico significativo da trefenina em pacientes com DPA, principalmente devido à alta heterogeneidade entre pacientes (Schiffmann et al. 2017).

Outras abordagens terapêuticas estão sendo estudadas em culturas celulares e modelos animais da doença. Um ensaio clínico baseado nessas abordagens foi iniciado.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.


 

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