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Discinesia relacionada com ADCY5 - Tudo sobre

Discinesia relacionada com ADCY5 - Tudo sobre

08 de agosto de 2019

Subdivisões da discinesia relacionada com ADCY5

Discinesia familiar com miocimia facial (FDFM).

Variante da coreia benigna familiar.

Discussão geral

Resumo

A discinesia relacionada ao ADCY5 é um distúrbio neurológico com uma variedade de anormalidades de movimento. Discinesia significa que os indivíduos afetados têm dificuldade em controlar os movimentos voluntários. Movimentos voluntários são quaisquer movimentos que uma pessoa faça intencionalmente, como levantar os braços, andar ou virar a cabeça. Os indivíduos afetados experimentam movimentos involuntários descontrolados, incluindo sacudidelas súbitas, movimentos contorcidos, contorções, torções ou tremores. Os braços e pernas, pescoço e rosto são comumente afetados. Os sintomas geralmente começam na infância, na infância ou na adolescência e continuam ao longo da vida, embora haja períodos de tempo em que não ocorrem sintomas (remissão). A gravidade do distúrbio pode variar significativamente de uma pessoa para outra. Inteligência e tempo de vida geralmente não são afetados. Gene ADCY5. Essa variação pode ser herdada de um dos pais, ou pode ocorrer espontaneamente como uma nova variação sem histórico familiar prévio (mutação de novo).

Sinais e sintomas

Embora os pesquisadores tenham conseguido estabelecer uma síndrome clara com sintomas característicos ou “centrais”, muito sobre a discinesia relacionada à ADCY5 não é totalmente compreendido. Vários fatores, incluindo o pequeno número de pacientes identificados, a falta de grandes estudos clínicos e a possibilidade de outros genes ou fatores adicionais que influenciam o distúrbio, impedem que os médicos desenvolvam um quadro completo dos sintomas associados e do prognóstico. Portanto, é importante observar que os indivíduos afetados podem não ter todos os sintomas discutidos abaixo.

Todos os indivíduos afetados apresentam episódios de movimentos anormais e descontrolados que afetam especialmente os braços e as pernas, a face ou o pescoço. Esses movimentos podem ser coreiformes, mioclônicos ou distônicos. Os movimentos coreiformes são movimentos contínuos rápidos, bruscos e às vezes contorcidos (atetóticos). Os movimentos mioclônicos são contrações musculares rápidas e breves que causam movimentos súbitos de contração muscular ou espasmos. Os movimentos distônicos são caracterizados por contrações musculares sustentadas e, por vezes, repetitivas, levando a espasmos musculares e posturas anormais. Movimentos anormais podem ocorrer continuamente durante o dia e, às vezes, podem ocorrer à noite, perturbando o sono. O sono interrompido pode resultar em fadiga e sonolência durante o dia. Alguns indivíduos experimentam movimentos balísticos (grande amplitude) à noite ou ao despertar. O balismo é a contração abrupta dos músculos.

Movimentos anormais são mais comuns quando indivíduos afetados tentam fazer movimentos deliberados e voluntários, como mudar de posição ou procurar coisas. Episódios de movimentos anormais podem ser agravados ou desencadeados por ansiedade ou estresse. Em alguns indivíduos, o distúrbio se agrava quando sonolento ou cansado. Em algumas pessoas, episódios ou sintomas são mais comuns ou piores de manhã. Inatividade prolongada, excitação e estar doente também foram relatados como possíveis gatilhos. Movimentos anormais podem ser dolorosos, mas alguns não são.

O início de movimentos anormais geralmente ocorre durante a infância, a infância ou durante toda a adolescência. Durante a infância, os bebês afetados podem apresentar diminuição do tônus ​​muscular (hipotonia), afetando principalmente o tronco, que é todo o corpo, exceto a cabeça, braços e pernas (hipotonia axial). Esses bebês podem ser descritos como “flexíveis”. Alguns bebês afetados tiveram dificuldade para engolir (disartria), enquanto outros foram descritos como extremamente irritáveis. À medida que bebês e crianças afetados envelhecem, pode haver atrasos na obtenção de marcos de desenvolvimento, especialmente marcos motores, como engatinhar, sentar-se ou andar por causa dos movimentos anormais. Em indivíduos gravemente afetados, movimentos anormais podem dificultar a deambulação, exigindo assistência para andar ou usar um aparelho ambulatorial, como uma cadeira de rodas. Indivíduos levemente afetados podem ter poucos problemas para andar, mas podem parecer um pouco desajeitados. Alguns indivíduos afetados andarão, mas terão uma maneira lenta e descoordenada de andar (marcha anormal), enquanto outros podem cair com frequência. A hipotonia axial melhora com a idade. Embora, em alguns indivíduos, o tônus ​​muscular residual que afeta o pescoço (hipotonia cervical) possa permanecer. A hipotonia cervical pode fazer com que a cabeça caia ou fique pendurada na direção do tórax (flexão do pescoço).

Um achado característico que ocorre em alguns indivíduos afetados é espasmos faciais. Movimentos anormais leves, incluindo os dos músculos faciais, podem resultar em frustração ou estranheza em situações sociais. Espasmos faciais geralmente envolvem os músculos ao redor dos olhos e da boca. Em alguns casos, contrações faciais em bebês e crianças pequenas podem levar a atrasos na obtenção da fala e / ou dificuldade de compreensão devido à má articulação (disartria). Alguns indivíduos têm dificuldade em olhar fixamente para um objeto fixo (impersistência do olhar) e também experimentam a apraxia oculomotora, na qual há problemas em mover os olhos voluntariamente.

Como o distúrbio afeta as pessoas ao longo do tempo pode ser muito diferente. Os distúrbios do movimento podem ser contínuos ou podem ir e vir (episódicos). Eles podem durar de alguns segundos a horas ou mais. Sua frequência e duração podem mudar com o tempo. Alguns indivíduos afetados têm longos períodos de tempo em que os sintomas desaparecem (remissão). Para algumas pessoas, os sintomas permanecem geralmente estáveis ​​ao longo da vida. Às vezes, os sintomas pioram lentamente durante a infância e adolescência antes de se estabilizarem; em outras pessoas, a desordem entrou em remissão na adolescência. Vários relatórios afirmam que, em muitos casos, os sintomas melhoraram por conta própria durante a meia-idade.

Houve relatos de anormalidades cardíacas (cardíacas) em alguns indivíduos afetados. Ainda não se sabe se essas anormalidades cardíacas são potenciais complicações do transtorno ou achados coincidentes. Alguns pesquisadores têm especulado se anormalidades neuropsiquiátricas, como depressão, ansiedade e psicose, também são complicações desse distúrbio. Mais pesquisas são necessárias para entender completamente os sinais e sintomas complexos e altamente variáveis ​​associados à discinesia relacionada ao ADCY5.

Causas

A discinesia relacionada ao ADCY5 é causada por uma variação (mutação) no gene ADCY5. Os genes fornecem instruções para criar proteínas que desempenham um papel crítico em muitas funções do corpo. Quando ocorre uma mutação em um gene, o produto proteico pode ser defeituoso, ineficiente, ausente ou superproduzido. Dependendo das funções da proteína em particular, isso pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo, incluindo o cérebro.

O gene ADCY5 produz uma proteína especializada (enzima) chamada adenilato ciclase 5. Os pesquisadores não entendem completamente todas as funções dessa enzima. Uma função é que a enzima altera (converte) uma molécula chamada trifosfato de adenosina em uma molécula diferente chamada monofosfato de adenosina cíclico ou cAMP. O trifosfato de adenosina ajuda a fornecer energia para as atividades das células, enquanto o monofosfato de adenosina cíclico tem várias funções, incluindo ativar ou estimular outras proteínas para executar uma variedade de funções. A razão exata pela qual uma variação no gene ADCY5 causa discinesia não é totalmente compreendida.

A discinesia relacionada ao ADCY5 pode ser herdada de um dos pais ou pode ocorrer como uma mutação nova (esporádica ou de novo ), o que significa que a mutação genética ocorreu no momento da formação do óvulo ou espermatozóide apenas para essa criança, e nenhum outro membro da família será afetado. Os indivíduos afetados podem então passar o gene alterado em um padrão autossômico dominante.

As doenças genéticas são determinadas pela combinação de genes para um traço particular que está nos cromossomos recebidos do pai e da mãe. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene anormal é necessária para o surgimento da doença. O gene anormal pode ser herdado de um dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (mudança genética) no indivíduo afetado. O risco de passar o gene anormal dos pais afetados para os descendentes é de 50% para cada gravidez. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Alguns indivíduos desenvolvem discinesia relacionada ao ADCY5 a partir do mosaicismo somático. No mosaicismo somático, a variação no gene ADCY5 que causa o distúrbio ocorre após a fertilização e não é hereditária. A variação causadora da doença (patogênica) é encontrada em algumas células do corpo, mas não em outras células. A gravidade do distúrbio nesses indivíduos depende da porcentagem de células afetadas e é menos grave do que indivíduos que apresentam uma variação causadora de doença em todas as suas células.

Populações afetadas

A discinesia relacionada ao ADCY5 afeta homens e mulheres em igual número. O número exato de pessoas que têm esse distúrbio é desconhecido. Distúrbios raros, como a discinesia do ADCY5, freqüentemente são diagnosticados erroneamente ou não diagnosticados, o que dificulta a determinação da sua verdadeira frequência na população em geral. O distúrbio é quase certamente subestimado e subdiagnosticado.

Transtornos relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da discinesia relacionada ao ADCY5. Comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

A paralisia cerebral é um termo geral que abrange um grupo de distúrbios que envolvem o comprometimento do controle ou coordenação muscular resultante de lesões no cérebro durante seus estágios iniciais de desenvolvimento (estágios fetais, perinatais ou precoces). Pode haver problemas associados a movimentos involuntários, visão, audição, habilidades de comunicação, níveis de percepção, intelecto e convulsões. Indivíduos com paralisia cerebral muitas vezes experimentam atrasos no alcance de metas de desenvolvimento. Os sintomas específicos associados à paralisia cerebral variam muito de uma pessoa para outra. Alguns indivíduos com paralisia cerebral desenvolvem discinesia e os indivíduos que têm discinesia relacionada com o ADCY5 foram diagnosticados erroneamente com a forma discinética da paralisia cerebral.

Outros distúrbios podem causar distúrbios do movimento semelhantes aos observados na discinesia relacionada ao ADCY5, incluindo coréia de Sydenham, coreia hereditária benigna, ataxia espinocerebelar, ataxia telangiectasia, distúrbios familiares do movimento paroxístico (cinesigênico ou não cinesigênico), vários distúrbios mitocondriais e encefalopatias metabólicas, incluindo Lesch. Transtorno doentio e erros inatos do metabolismo de aminoácidos, como os distúrbios do ciclo da uréia ou acidurias orgânicas. Um distúrbio chamado mioclonia-distonia também pode assemelhar-se à discinesia relacionada ao ADCY5; cerca de 30% -50% desses casos são causados ​​por uma variação no SGCEgene. A maioria desses distúrbios tem sinais ou sintomas adicionais que os distinguem da discinesia relacionada ao ADCY5. Existem também doenças genéticas raras e não metabólicas que podem causar distúrbios de movimento que foram ligados a genes específicos, incluindo os genes GNAO1, NKX2-1 e PDE10A. Em adolescentes e adultos, vários distúrbios que os médicos podem diferenciar incluem a doença de Huntington, esclerose múltipla, discinesia tardia, neuroacantocitose e atrofia denatorubral-palidoluysiana.

Diagnóstico

Um diagnóstico de discinesia relacionada à ADCY5 é baseado na identificação de sintomas característicos, um histórico detalhado do paciente e da família, uma avaliação clínica completa e uma variedade de testes especializados. Não há diretrizes publicadas para o diagnóstico. Um diagnóstico é suspeitado em bebês, crianças ou adolescentes com sintomas característicos de movimento (por exemplo, movimentos coreiformes, mioclônicos, distônicos) que não apresentam uma anormalidade estrutural do cérebro. Indícios que podem ser úteis no diagnóstico incluem anormalidades faciais e distúrbios noturnos, mas nem todos os indivíduos experimentam ou apresentam esses sintomas. Um diagnóstico é confirmado por meio de testes genéticos moleculares.

Exames e testes clínicos

Os testes genéticos moleculares podem detectar variações causadoras de doenças no gene ADCY5, mas estão disponíveis apenas como um serviço de diagnóstico em laboratórios especializados. Os médicos farão uma amostra de sangue de indivíduos com suspeita de discinesia relacionada com o ADCY5 e a amostra será submetida a sequenciação completa do exoma (WES). O WES é um método de teste genético molecular que examina os genes em humanos que contêm instruções para a criação de proteínas (genes codificadores de proteínas). Isso é chamado de exoma. WES pode detectar variações no gene ADCY5 que são conhecidas por causar doenças, ou variações em outros genes conhecidos por causar sintomas semelhantes a esta síndrome.

Antes do teste genético molecular, os indivíduos afetados podem passar por técnicas de imagem especializadas para descartar outras condições. Essas técnicas podem incluir tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI). Durante a tomografia computadorizada, um computador e raios-x são usados ​​para criar um filme mostrando imagens transversais de certas estruturas de tecido. Uma ressonância magnética, que é o método preferido de imagem, usa ondas magnéticas e de rádio para produzir imagens transversais de órgãos e tecidos corporais, incluindo o cérebro. Essas técnicas de imagem especializadas podem mostrar anormalidades estruturais ou danos ao cérebro que podem causar distúrbios do movimento.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento da discinesia relacionada ao ADCY5 é direcionado para os sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, neurologistas pediátricos e adultos (médicos especializados no diagnóstico e tratamento de distúrbios do cérebro e sistema nervoso central), oftalmologistas (médicos especializados no diagnóstico e tratamento de doenças oculares), fonoaudiólogos, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais e outros profissionais de saúde os profissionais podem precisar planejar sistematicamente e de forma abrangente o tratamento. O aconselhamento genético é benéfico para os indivíduos afetados e suas famílias.

Não há protocolos ou diretrizes de tratamento padronizados para os indivíduos afetados. Devido à raridade da doença, não há testes de tratamento que tenham sido testados em um grande grupo de pacientes. Vários tratamentos foram relatados na literatura médica como parte de relatos de casos únicos ou pequenas séries de pacientes. Os testes de tratamento seriam muito úteis para determinar a segurança a longo prazo e a eficácia de medicamentos e tratamentos específicos para indivíduos com discinesia relacionada com o ADCY5.

Vários medicamentos foram tentados para tratar indivíduos ou famílias afetados por discinesia relacionada com o ADCY5. A eficácia destes medicamentos é variável e quando benéfica pode eventualmente tornar-se menos eficaz ao longo do tempo. Medicamentos específicos que foram tentados para tratar indivíduos afetados incluem acetazolamida, propranolol, levetiracetam, tetrabenazina, benzodiazepínicos e triexifenidil, bem como outros medicamentos.

Indivíduos afetados podem se beneficiar do aconselhamento para aprender a lidar melhor com a ansiedade, que é conhecida por desencadear episódios e agravar os sintomas. Bebês e crianças afetados podem se beneficiar de fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala, conforme necessário. Reavaliações periódicas e ajustes de serviços devem ser fornecidos a todas as crianças. Serviços médicos, sociais e / ou profissionais adicionais, incluindo programas de aprendizagem especializados, podem ser benéficos para alguns indivíduos. A avaliação periódica para anormalidades cardíacas também pode ser recomendada devido à possibilidade de que a discinesia relacionada ao ADCY5 possa estar associada a anormalidades cardíacas em algumas pessoas.

Terapias investigacionais

Alguns pesquisadores trataram indivíduos afetados com estimulação cerebral profunda (DBS). O DBS envolve a colocação cirúrgica de eletrodos muito finos em certas áreas do cérebro. As derivações desses eletrodos são então conectadas a um pequeno dispositivo chamado neuroestimulador, implantado cirurgicamente, geralmente perto da clavícula. Esses estimuladores enviam pequenos pulsos elétricos para o cérebro. Depois que o DBS é colocado, os estimuladores são programados para o resultado ideal. Os pulsos elétricos bloqueiam ou interferem com os sinais nervosos que causam os sintomas de discinesia relacionada com o ADCY5. Mais pesquisas são necessárias para determinar a segurança e eficácia a longo prazo da DBS no tratamento de indivíduos afetados e determinar se ela tem um papel como tratamento da discinesia relacionada ao ADCY5.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.


 

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