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Deficiência de alfa-1 antitripsina - Tudo sobre

Deficiência de alfa-1 antitripsina - Tudo sobre

23 de agosto de 2019

Sinônimos de deficiência de alfa-1 antitripsina

A1AD.

AATD.

Enfisema genético.

Discussão geral

A deficiência de alfa-1 antitripsina (A1AD) é um distúrbio hereditário caracterizado por baixos níveis de uma proteína chamada alfa-1 antitripsina (A1AT) que é encontrada no sangue. Esta deficiência pode predispor um indivíduo a várias doenças e mais comumente se manifesta como doença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo bronquiectasia) e doença hepática (especialmente cirrose e hepatoma), ou mais raramente, como uma condição da pele chamada paniculite. A A1AD também é mais frequente em indivíduos com granulomatose de Wegener, agora denominada poliangiite com granulomatose. Uma deficiência de A1AT permite que substâncias que quebram proteínas (as chamadas enzimas proteolíticas) ataquem vários tecidos do corpo. O ataque resulta em alterações destrutivas nos pulmões (enfisema) e também pode afetar o fígado e a pele. A alfa-1 antitripsina é normalmente liberada por grânulos especializados dentro de um tipo de glóbulos brancos (chamados neutrófilos ou leucócitos polimorfonucleares) em resposta à infecção ou inflamação. A deficiência de alfa-1 antitripsina resulta na rápida desestruturação (ou seja, relativamente sem oposição) de proteínas (atividade de protease), especialmente nas estruturas elásticas de suporte dos pulmões. Ao longo dos anos, essa destruição leva ao enfisema progressivo e é acelerada pelo tabagismo, algumas exposições ocupacionais e, provavelmente, por outros modificadores genéticos desse risco, que permanecem incompletamente compreendidos. relativamente sem oposição) rápida quebra de proteínas (atividade de protease), especialmente nas estruturas elásticas de suporte dos pulmões. Ao longo dos anos, essa destruição leva ao enfisema progressivo e é acelerada pelo tabagismo, algumas exposições ocupacionais e, provavelmente, por outros modificadores genéticos desse risco, que permanecem incompletamente compreendidos. relativamente sem oposição) rápida quebra de proteínas (atividade de protease), especialmente nas estruturas elásticas de suporte dos pulmões. Ao longo dos anos, essa destruição leva ao enfisema progressivo e é acelerada pelo tabagismo, algumas exposições ocupacionais e, provavelmente, por outros modificadores genéticos desse risco, que permanecem incompletamente compreendidos.

Sinais e sintomas

DOENÇA PULMONAR

A doença pulmonar associada à deficiência de alfa-1 antitripsina é caracterizada por alterações degenerativas e destrutivas progressivas nos pulmões (enfisema, comumente do tipo panacinar). O enfisema é uma doença crônica, geralmente lentamente progressiva, que mais comumente causa falta de ar. Outros sintomas podem incluir tosse crônica, produção de fleuma e sibilância. Infecções respiratórias frequentes também podem ocorrer. Alterações sérias que ocorrem nos pulmões e outros órgãos do corpo podem se desenvolver quando a pessoa atinge a idade de 40 a 50 anos (mas também pode ocorrer apenas mais tarde na vida). Alguns indivíduos com deficiência severa de A1AT nunca desenvolvem enfisema e têm uma vida normal, especialmente se nunca fumarem.

Testes de função pulmonar podem revelar redução no fluxo de ar expiratório, hiperinsuflação, baixa capacidade de difusão, e uma tomografia computadorizada do tórax pode mostrar perda de tecido pulmonar que pode não ser aparente nos resultados dos testes respiratórios. Um nível anormal de oxigênio no sangue arterial (hipoxemia arterial), com ou sem a retenção de dióxido de carbono, também pode ocorrer, especialmente se a doença pulmonar estiver avançada.

Mais comumente, as alterações são evidentes nas zonas pulmonares inferiores das radiografias simples de tórax ou tomografia computadorizada (cerca de 2/3 dos casos), embora também ocorram alterações mais clássicas do enfisema que afetam predominantemente as zonas pulmonares superiores em uma minoria de indivíduos.

DOENÇA HEPÁTICA

A doença hepática causada por A1AD pode ocorrer durante a infância, adolescência ou apenas na vida adulta. Os sintomas na infância incluem aparência amarela prolongada da pele (icterícia), enzimas hepáticas levemente elevadas e sintomas de colestase (por exemplo, icterícia, urina escura, fezes claras e coceira). Outros sintomas podem incluir aumento do fígado, sangramento, acúmulo anormal de líquidos dentro da cavidade abdominal (ascite), dificuldades de alimentação e crescimento deficiente ou incapacidade de se desenvolver. Crianças e adolescentes com este distúrbio podem apresentar sintomas de enzimas hepáticas levemente elevadas, disfunção hepática grave, hipertensão portal e / ou disfunção hepática grave. Eles também podem se tornar facilmente fatigados, ou apresentar diminuição do apetite, inchaço das pernas ou do abdômen e / ou aumento do fígado (hepatomegalia).

Outras complicações que podem ocorrer são o aumento da pressão nos vasos sanguíneos do fígado (hipertensão portal) que pode causar sangramento no esôfago ou no estômago, hematomas fáceis, acúmulo de líquido no tórax, vasos anormalmente aumentados no estômago ou no esôfago e / ou um risco de sangramento geralmente aumentado. Exames laboratoriais da função hepática podem ter resultados anormais e a avaliação de pacientes com e com doença hepática depende cada vez mais de exames de imagem (isto é, ultrassonografia hepática, etc.).

Mais tarde, no curso da cirrose, a sonolência pode ocorrer porque o fígado é incapaz de descartar adequadamente os resíduos do metabolismo protéico (ureia). Um sintoma tardio desse distúrbio pode incluir uma maior suscetibilidade à infecção.

Alterações degenerativas crônicas no fígado (cicatrizes ou cirrose) acabam se desenvolvendo em até 30-40% dos indivíduos com deficiência severa de A1AT, especialmente em indivíduos que escapam do enfisema associado. Como o mecanismo da doença hepática (ou seja, o acúmulo de proteína não-secretada nas células do fígado) difere do enfisema (isto é, dano proteolítico nos tecidos de sustentação pulmonar), a doença hepática pode ocorrer separadamente do enfisema (embora ambos possam ocorrer em alguns indivíduos).

PANNICULITE

A manifestação dermatológica da A1AD é uma forma rara de doença de pele chamada paniculite. A paniculite parece afetar homens e mulheres igualmente, ocorre em qualquer idade e pode ocorrer em indivíduos com vários genótipos A1AT, não confinados àqueles associados à deficiência severa de A1AT.

A paniculite parece se desenvolver em apenas alguns pacientes com A1AD (aproximadamente 1 por mil indivíduos com a forma mais comum de deficiência severa, os chamados PI * ZZ). A patogênese da paniculite e por que ela ocorre tão raramente é desconhecida, embora os efeitos favoráveis ​​observados do aumento dos níveis séricos de A1AD com a proteína A1AD purificada e infundida sugiram que a paniculite pode ser baseada na atividade proteolítica sem oposição na pele.

As lesões cutâneas de paniculite associadas à A1AD começam como nódulos que são sensíveis, avermelhados e inflamados (eritematosos), endurecidos (endurecidos) e ocorrem abaixo da pele (subcutânea), muitas vezes com uma borda irregular. A paniculite geralmente afeta amplamente o tronco ou extremidades e é caracterizada por ulceração além de drenagem serossanguinolenta (soro e sangue) e sintomas sistêmicos associados, incluindo febre.

Em alguns pacientes, o trauma direto geralmente precede o desenvolvimento das lesões.

Causas

A A1AT é causada por mutações no gene SERPINA1 que é responsável pela produção da proteína alfa-1 antitripsina. Normalmente, esta proteína é produzida no fígado e liberada no sangue e funciona para proteger o corpo da enzima elastase neutrofílica. A1AT também parece ter efeitos anti-inflamatórios independentes da sua atividade anti-elastase de neutrófilos. Mutações no gene SERPINA1 resultam na produção de uma proteína anormal que fica aprisionada no fígado, resultando em baixos níveis séricos de A1AT que podem predispor à quebra dos pulmões pela elastase dos neutrófilos e outras enzimas proteolíticas (enzimas que decompõem as proteínas). Além disso, a proteína A1AT anormal pode se acumular no fígado e causar danos nas cicatrizes. Mais de 150 mutações diferentes no SERPINA1foram identificados até o momento, com os mais comuns denominados S e Z, enquanto que a versão normal (alelo) do gene é denominada M. O alelo S faz com que os níveis séricos de A1AT sejam moderadamente baixos e o alelo Z está associado a baixos níveis de A1AT no soro (~ 10-15% do normal). Outras variantes raras, chamadas nulas, estão associadas à ausência completa de A1AT na corrente sanguínea, porque nenhuma proteína é produzida.

A A1AT é herdada como uma condição genética co-dominante autossômica. Distúrbios genéticos co-dominantes ocorrem quando cada alelo herdado expressa algum efeito (como um nível sérico reduzido de A1AT). Em geral, em uma condição co-dominante, quando o indivíduo herda duas cópias de um gene anormal deficiente para o mesmo traço, um de cada pai, o risco de doença é maior do que quando apenas um alelo anormal é herdado. As pessoas que têm duas cópias do alelo Z (ZZ) têm deficiência severa de A1AT e estão em alto risco de desenvolver enfisema. O risco para dois pais portadores de passar o gene defeituoso e, portanto, ter uma criança afetada (ZZ) é de 25% a cada gravidez, e nesta circunstância, o risco de ter um filho que é portador como os pais é de 50% com cada gravidez. Finalmente, a chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais e ser geneticamente normal para esse traço específico é de 25%. Em condições autossômicas, o risco de herança é o mesmo para homens e mulheres, porque o gene anormal não reside nos cromossomos sexuais (X ou Y). Na A1AT, oO gene SERPIN1A reside no braço longo do 14º cromossomo.

Se um indivíduo recebe um alelo normal e um alelo Z (Z), o risco clínico de desenvolver doença pulmonar é considerado pequeno, embora possa haver um subgrupo desses chamados pacientes heterozigotos que correm maior risco, especialmente se fumaça. Se um indivíduo recebe um alelo S e um alelo Z (ZS), eles também são considerados em maior risco de desenvolver doença pulmonar obstrutiva crônica, se eles fumam.

Populações afetadas

A deficiência de alfa-1 antitripsina (A1AD) é um distúrbio que ocorre com mais frequência em descendentes de descendentes de europeus do norte ou centro da Europa, afetando aproximadamente 100.000 americanos. No entanto, como a maioria dos casos de A1AD não é reconhecida, o distúrbio é subdiagnosticado. As estimativas sugerem que apenas 10% ou menos destes estimados 100.000 indivíduos com deficiência severa de A1AT foram diagnosticados, com os outros tendo doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) que não foi reconhecido por ser com base na A1AD ou não ser afetado.

Transtornos relacionados

Os sintomas dos seguintes distúrbios podem ser semelhantes aos da deficiência de alfa-1 antitripsina:

O enfisema pulmonar é uma doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) comum, caracterizada pelo aumento dos espaços aéreos nos pulmões e alterações destrutivas nas paredes dos sacos aéreos dos pulmões (chamados alvéolos). Os pulmões perdem sua elasticidade e há uma diminuição progressiva na capacidade dos pulmões de trocar oxigênio que deve ser transportado para os tecidos do corpo pelo sangue. Os sintomas de enfisema tipicamente incluem falta de ar progressiva e também podem incluir tosse crônica que frequentemente produz expectoração, sibilos, fraqueza e / ou infecções respiratórias frequentes. As condições que são comumente associadas à DPOC comumente incluem doença cardiovascular, fraqueza muscular, osteoporose e depressão. A causa exata do enfisema pulmonar é desconhecida, embora seja frequentemente associado ao tabagismo ou a outra exposição a substâncias inalatórias inflamatórias nocivas (por exemplo, fumaça de cozimento em ambientes fechados com combustíveis de biomassa, poluição severa, etc.). A deficiência de alfa-1 antitripsina é uma forma hereditária de enfisema, responsável por 2-3% de todos os casos de enfisema e que é agravada por outros fatores de risco para a DPOC (como o tabagismo).

Diagnóstico

O diagnóstico de A1AD é baseado em uma baixa concentração de plasma sanguíneo A1AT em combinação com um fenótipo de alto risco (demonstrado por focalização isoelétrica) ou genótipo (por análise alelo específica [geralmente para os alelos Z e S e às vezes para o F e I alelos em testes comerciais]). Em alguns casos, testes adicionais para sequenciar o gene A1AT são necessários para estabelecer um diagnóstico firme (ou seja, mapear todos os elementos químicos [chamados nucleotídeos] que compõem o gene A1AT).

Como a A1AD frequentemente não é reconhecida, os documentos oficiais recomendam que todos os indivíduos com obstrução de fluxo de ar fixo no teste de espirometria sejam testados para o transtorno. Além disso, todos os parentes de primeiro grau de indivíduos com A1AD grave (irmãos, crianças e pais), indivíduos com paniculite e indivíduos com doença hepática inexplicável ou bronquiectasias devem ser testados.

Esse distúrbio pode ser suspeitado quando o enfisema ocorre em um jovem, um não fumante ou alguém com história familiar de enfisema. A A1AD também deve ser suspeitada em indivíduos com icterícia, hepatite, hipertensão portal, carcinoma hepatocelular ou alguém com história familiar de doença hepática. Como observado acima, no entanto, o sub-reconhecimento pode resultar de testar apenas uma minoria de indivíduos em risco; assim, como observado acima, as recomendações para testes sugerem que todos os adultos com DPOC sintomática, juntamente com outros grupos citados acima, devem ser testados para A1AD.

Uma vez que a suspeita clínica de paniculite é despertada por uma história sugestiva e exame físico, o diagnóstico de paniculite é feito por amostras de biópsia das lesões da pele e exames de sangue para determinar o nível de A1AT circulante e o genótipo.

Terapias padrão

Tratamento

Os tratamentos para enfisema associados à A1AD incluem medicações padrão usadas no tratamento de pacientes com enfisema de todas as causas (como broncodilatadores inalatórios, esteróides inalatórios, anticolinérgicos, oxigenoterapia e administração de antibióticos ou inibidores da fosfodiesterase 5 para infecções respiratórias frequentes), bem como (em subgrupos específicos) o tratamento específico A1AT chamado terapia de reposição. Programas de exercícios (reabilitação pulmonar) e boa nutrição podem ajudar a aumentar a qualidade geral da vida diária. É muito importante que as pessoas com enfisema evitem fumar, emprego que exponha o paciente a irritantes pulmonares e o uso de aerossóis não medicinais. Prevenir a infecção como possível com influenza anual e vacinações pneumocócicas periódicas também é recomendado.

O tratamento específico de A1AD (para indivíduos com enfisema estabelecido) também pode envolver o uso de terapia de reposição, que é a infusão regular (geralmente uma vez por semana) a longo prazo nas veias de indivíduos deficientes de A1AT derivado de plasma humano agrupado purificado. Atualmente, seis medicamentos para terapia de reposição receberam aprovação da Food and Drug Administration dos EUA: Prolastin, Aralast, Aralast NP, Zemaira, Prolastin-C e Glassia, dos quais os quatro últimos estão disponíveis atualmente. A melhor evidência disponível sugere que a terapia de reposição pode ajudar a retardar a progressão do dano pulmonar devido à A1AD.

A cirurgia de redução do volume pulmonar (LVRS) ou a remoção cirúrgica de grandes áreas confluentes de enfisema (baleia) pode ser apropriada em pacientes altamente selecionados, embora a LVRS possa conferir menos benefícios a indivíduos com enfisema devido a A1AD do que a indivíduos com enfisema não causas genéticas. Como tal, a LVRS é raramente recomendada para pacientes com A1AD.

O transplante pulmonar, simples e duplo, foi realizado com sucesso em muitos pacientes com A1AD. Esta opção de tratamento é realizada apenas em pacientes com doença pulmonar grave terminal, que de outra forma se qualificam como candidatos para tal cirurgia.

Nenhuma terapia específica está disponível para a doença hepática associada à A1AD, embora estudos em animais tenham se mostrado promissores para vários fármacos que podem aumentar a capacidade do fígado de degradar A1AT não-secretada (por exemplo, rapamicina e carbamazepina) e motivaram pesquisas em indivíduos A1AD. Atualmente, o gerenciamento é direcionado ao controle dos sintomas. Procedimentos especiais podem ser necessários para algumas pessoas com doença hepática associada à A1AD. Por exemplo, shunts podem ser inseridos para diminuir a pressão dentro dos vasos sanguíneos no fígado e as veias dilatadas no tubo de alimento (esôfago) podem ser cortadas ou unidas para diminuir o risco de sangramento. O transplante hepático pode ser recomendado para indivíduos com doença hepática terminal. O transplante de um fígado normal em um indivíduo com A1AD deve corrigir as anormalidades hepáticas e restaurar os níveis sanguíneos de A1AT ao normal. Ao mesmo tempo, o transplante acarreta algum risco relacionado ao procedimento em si e à imunidade suprimida de drogas tomadas para prevenir a rejeição do órgão transplantado.

Aconselhamento genético é recomendado para pacientes e suas famílias.

Terapias investigacionais

Perspectivas promissoras incluem terapia gênica (por injeção intramuscular ou intrapleural de um vírus portador do gene humano A1AT normal), administração de terapia de reposição por inalação, a administração de agentes que desligam a produção de proteína A1AT mutante no fígado e a síntese de A1AT normal em células humanas ou de levedura para uso posterior em terapia de reposição. Além disso, estudos examinando o efeito de uma droga convulsiva chamada carbamazepina na doença hepática em indivíduos A1AD e estudos avaliando doses diferentes de terapia de reposição intravenosa estão atualmente em andamento.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.


 

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