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Deficiência de adenilossuccinato liase

Deficiência de adenilossuccinato liase

08 de agosto de 2019

Sinônimos de deficiência de adenilossuccinato liase

Deficiência de adenilossuccinase.

Autismo succinilpurinêmico.

Subdivisões da deficiência de adenilossuccinato liase

Deficiência de adenilossuccinato liase tipo I.

Deficiência de adenilossuccinato liase tipo II.

Deficiência de adenilossuccinato liase tipo III.

Deficiência de adenilossuccinato liase tipo IV.

Discussão geral

A deficiência de adenilossuccinato liase é uma doença metabólica hereditária rara devido à falta da enzima adenilosuccinato liase (ASL). O defeito é caracterizado pelo surgimento de duas substâncias químicas incomuns, o ribosídeo de succinilaminoimidazol-carboxamida (ribossídeo SAICA) e a succiniladenosina, no líquido cefalorraquidiano, na urina e, em um grau muito menor, no plasma. Estes compostos, que nunca são encontrados em indivíduos saudáveis, são formados a partir dos dois compostos naturais atuados pela enzima. Os sintomas e as descobertas físicas associadas ao ASLD variam muito de caso para caso. Como regra geral, os pacientes com DALA apresentam uma mistura de sintomas neurológicos que geralmente incluem alguns dos seguintes: retardo psicomotor, características autistas, epilepsia, hipotonia axial com hipertonia periférica, perda muscular, e problemas secundários de alimentação. Embora as características físicas anormais (dismorfismo) não sejam comuns, quando ocorrem, podem incluir grave falha de crescimento, pequena circunferência da cabeça, braquicefalia, occipito plano, sutura metópica proeminente, estrabismo divergente intermitente, nariz pequeno com narinas antevertidas, filtro longo e liso, lábio superior fino e orelhas baixas.

A deficiência de adenilossuccinato liase é categorizada como um distúrbio da fabricação de nucleotídeos de purina a partir do zero (biossíntese) no corpo. Os nucleotídeos de purina desempenham papéis vitais nas células, particularmente no processo de construir ou decompor substâncias químicas complexas do corpo (metabolismo intermediário) e em reações de transformação de energia. Além disso, eles servem como blocos de construção de ácidos nucléicos e, assim, participam de mecanismos moleculares pelos quais a informação genética é armazenada. Apenas como os mecanismos genéticos e moleculares interagem para gerar os sintomas do ASLD ainda é debatido.

Sinais e sintomas

A apresentação clínica da deficiência de adenilossuccinato liase varia notavelmente. As convulsões são observadas em 60% dos casos, começam a manifestar-se no primeiro mês de vida em 35% dos casos e representam o primeiro sinal da doença em muitos pacientes. Em algumas crianças, as convulsões epilépticas acompanhadas por sinais eletroencefalográficos peculiares estão entre os primeiros indicadores de que algo está errado. Eletroencefalogramas são anormais em 85% dos casos.

Neurologicamente, os sintomas incluem acentuado “floppiness” (hipotonia axial) com tensão severa das mãos e pés (hipertonia periférica), perda de massa muscular, contrações musculares (fasciculações) da língua ou extremidades distais e olhos cruzados (estrabismo). Os marcos motores atrasados ​​são evidentes em todos os pacientes, variando de leve a grave. Nos primeiros anos de vida, o atraso no crescimento foi observado em 30% dos casos, principalmente relacionado a problemas alimentares. Descobertas recentes confirmam que o autismo está presente em apenas um terço dos pacientes.

Algumas crianças apresentam um fenótipo comportamental incomum caracterizado pela incapacidade de fixar, vários estereótipos (movimentos de lavagem das mãos, manipulação repetitiva de brinquedos, fazer caretas, batendo palmas, esfregando os pés e risadas inadequadas), comportamento agressivo, acessos de raiva, impulsividade acentuada, hiperatividade, atenção, e hipersensibilidade ao ruído e luzes. Muitos pacientes apresentam retardo mental grave, atraso na linguagem, pronúncia indistinta e vocabulário limitado.

Quatro variantes da deficiência de adenilossuccinato liase foram reconhecidas. A maioria dos pacientes tem deficiência de adenilossuccinato liase tipo I (ASLD-I) com quadro neurológico caracterizado por retardo psicomotor severo, epilepsia, hipotonia axial com reflexos tendinosos normais e características autistas impressionantes, incluindo contato visual ausente ou insatisfatório, estereótipos, birras, agitação e uma tendência a transformar a agressão em si mesmo.

Pacientes com deficiência de adenilossuccinato liase tipo II (ASLD-II) sofrem apenas de leve a moderado retardo psicomotor, apresentam um distúrbio de contato auditivo e visual transitório, mas não manifestam epilepsia. O tipo III é semelhante ao tipo I do ponto de vista neurológico. É notável pela falha grave do crescimento, com perda muscular começando entre 1 e 2 anos de idade. O tipo IV é caracterizado por sintomas intermediários entre os tipos I e II: um grau intermediário de desenvolvimento psicomotor, epilepsia e estereótipos menores, comportamento agressivo e contato visual normal.

O prognóstico para ASLD é geralmente pobre. Vários pacientes, particularmente aqueles referidos como tipo I ou com início precoce de epilepsia, morreram no início da infância. Outros morreram por volta dos 10 anos de idade. Na maioria dos casos, a evolução posterior é caracterizada pela progressão ausente ou mínima do desenvolvimento psicomotor e persistência do comportamento autista (se presente), exceto para a melhora ocasional do contato visual. No entanto, alguns pacientes, particularmente aqueles referidos como tipo II, se saem relativamente bem, e o mais idoso desses pacientes tem mais de trinta anos.

Causas

A deficiência de adenilossuccinato liase é herdada como traço autossômico recessivo. O gene defeituoso foi rastreado até o Gene Map Locus 22q13.1.

Os cromossomos, que estão presentes no núcleo das células humanas, carregam a informação genética para cada indivíduo. As células do corpo humano normalmente possuem 46 cromossomos. Pares de cromossomos humanos são numerados de 1 a 22, e os cromossomos sexuais são designados como X e Y. Os machos têm um cromossomo X e um Y, e as fêmeas têm dois cromossomos X. Cada cromossomo tem um braço curto designado "p" e um braço longo designado "q". Os cromossomos são subdivididos em várias bandas numeradas. Por exemplo, "cromossomo 22q13.1" refere-se à banda 13.1 no braço longo do cromossomo 22. As bandas numeradas especificam a localização dos milhares de genes que estão presentes em cada cromossomo.

As doenças genéticas são determinadas pela combinação de genes para uma característica particular, que estão nos cromossomos recebidos do pai e da mãe.

Distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda o mesmo gene anormal para o mesmo traço de cada genitor. Se um indivíduo receber um gene normal e um gene para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco para dois pais portadores de passar o gene defeituoso e, portanto, ter uma criança afetada é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho que é portador como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais e ser geneticamente normal para esse traço específico é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Todos os indivíduos carregam alguns genes anormais. Os pais que são parentes próximos (consanguíneos) têm uma chance maior do que os pais não aparentados de portar o mesmo gene anormal, o que aumenta o risco de ter filhos com um distúrbio genético recessivo.

Populações afetadas

Todas as formas de deficiência de adenilossuccinato liase afetam homens e mulheres em igual número. O tipo I é a forma mais comum, representando cerca de 55% dos casos. O tipo IV é responsável por cerca de 30% dos casos, enquanto o tipo II e o tipo III são relativamente raros. Em geral, as crianças nascem após uma gravidez sem complicações, e a história familiar e o nascimento são normais.

A idade de início dos sintomas é durante a primeira infância. Em cerca de 35 por cento dos casos, as convulsões foram observadas no primeiro mês de vida.

O defeito hereditário foi diagnosticado até agora em aproximadamente 90 pacientes de vários países (Austrália, Bélgica, República Tcheca, Itália, França, Alemanha, Malásia, Marrocos, Holanda, Noruega, Polônia, Espanha, Turquia, Reino Unido e Estados Unidos da América). Um número de pacientes foi encontrado na Bélgica e na Holanda, enquanto o defeito parece ser ainda mais raro em outros países, como no Reino Unido.

Diagnóstico

A pesquisa de deficiência de adenilossuccinato liase deve ser incluída no programa de triagem de investigações metabólicas em todos os recém-nascidos com convulsões neonatais inexplicadas, encefalopatia epiléptica infantil grave, atraso no desenvolvimento, hipotonia e / ou características autistas. O diagnóstico baseia-se na presença de ribosídeo de succinilaminoimidazol carboxamida (SAICA ribosídeo) e succiniladenosina na urina e no líquido cefalorraquidiano. Para a triagem sistemática, um teste colorimétrico (teste de Bratton-Marshall), realizado em urina fresca armazenada a -20 ° C e pH alcalino, parece mais prático. A cromatografia líquida de alta performance da amostra de urina é o método de escolha para o diagnóstico final.

O diagnóstico pré-natal foi realizado por análise molecular de vilosidades coriônicas e líquido amniótico obtido na 8ª semana de gestação da mãe de uma criança com diagnóstico prévio de deficiência de adenilossuccinato liase.

Terapias padrão

Tratamento

Não existem terapias eficazes para o tratamento da deficiência de adenilossuccinato liase.


Informações adicionais

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Crédito: rarediseases.org.
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