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Amiloidose - Tudo sobre essa doença rara

Amiloidose - Tudo sobre essa doença rara

03 de setembro de 2019

Subdivisões da amiloidose

Amiloidose AL.

Amiloidose ATTR - ATTRm ou ATTR com amiloidose.

Amiloidose do AA.

Beta2-microglobulina amiloidose relacionada à diálise (ABM2).

Discussão geral

A amiloidose é uma doença sistêmica classificada em vários tipos. Os diferentes tipos de amiloidose são classificados como sistêmicos ou localizados. A amiloidose AL (cadeia leve da imunoglobulina, historicamente conhecida como primária) é o tipo mais comum de amiloidose sistêmica. A amiloidose AL resulta de uma anormalidade (discrasia) de um tipo de glóbulo branco chamado células plasmáticas na medula óssea e está intimamente relacionada ao mieloma múltiplo. A amiloidose AA (historicamente conhecida no secundário) é derivada da proteína inflamatória amilóide sérica A. A amiloidose AA ocorre em associação com doença inflamatória crônica, como doenças reumáticas, febre familiar do Mediterrâneo, doença inflamatória intestinal crônica, tuberculose ou empiema. A amiloidose hereditária é um tipo raro de amiloidose causada por um gene anormal.TTR) gene. A amiloidose relacionada à idade, na qual o amilóide é derivado da transtirretina (normal) do tipo selvagem, é uma doença lentamente progressiva que afeta o coração de homens idosos e é chamada ATTR com amiloidose. Depósitos amilóides podem ocasionalmente ocorrer isoladamente, sem evidência de doença sistêmica; bexiga isolada ou amiloidose traqueal são as apresentações mais comuns. A amiloidose beta2-microglobulina relacionada à diálise é um tipo de amiloidose sistêmica que pode ocorrer em indivíduos que sofreram diálise renal de longo prazo para remover impurezas acumuladas ou resíduos no sangue por filtração mecânica. Essa forma de amiloidose, também conhecida como ABM2 (amilóide associada à proteína beta-2m), está associada à agregação de beta2-microglobulina, um tipo de proteína amilóide que é eliminada no rim em funcionamento normal. A amiloidose beta2-microglobulina relacionada à diálise ocorre em pacientes com doença renal em estágio terminal. Não afeta indivíduos com função renal normal ou levemente reduzida ou pacientes com transplante renal funcional.

Sinais e sintomas

A amiloidose é geralmente uma doença multissistêmica, resultando em um amplo espectro de apresentações clínicas. Consequentemente, um paciente pode apresentar ou ser referido a um dos vários subespecialistas, mais comumente um nefrologista, cardiologista ou neurologista. Os recentes avanços na terapia tornaram crítico o diagnóstico precoce e preciso, para que o paciente se beneficie plenamente. A maioria dos pacientes tem mais de um órgão envolvido e, portanto, o achado de uma combinação de qualquer uma das características abaixo deve aumentar a suspeita de amiloidose:

O rim é o órgão mais comumente envolvido na amiloidose por AL e amiloidose por AA, no entanto, raramente envolvido na amiloidose por hATTR. Quantidades excessivas de proteína na urina (proteinúria) são a manifestação usual do envolvimento renal e geralmente são pesadas, resultando na síndrome nefrótica. Menos comumente, o amilóide causa excesso de uréia e outros resíduos nitrogenados no sangue (azotemia progressiva) como manifestação inicial da doença renal. Um acúmulo anormal de líquido (edema), como inchaço das pernas e abdômen, na ausência de insuficiência cardíaca, é uma característica da síndrome nefrótica, assim como a presença de excesso de colesterol no sangue (hipercolesterolemia) que pode ser profundo. Os rins geralmente se tornam pequenos, pálidos e duros, mas na amiloidose, os rins grandes também são comumente vistos.

A amiloidose frequentemente envolve o coração. O coração está geralmente envolvido na amiloidose AL e ATTRm e é o fenótipo mais comum da amiloidose ATTRwt. A infiltração amilóide do coração resulta em espessamento da parede ventricular e no desenvolvimento de insuficiência cardíaca. A insuficiência cardíaca congestiva rapidamente progressiva com paredes ventriculares espessas é a apresentação clássica da amiloidose cardíaca AL. O coração invariavelmente está envolvido na amiloidose senil, geralmente na amiloidose TTR e quase nunca na amiloidose secundária. Os sintomas comuns do envolvimento cardíaco incluem: um coração aumentado (cardiomegalia); batimentos cardíacos irregulares (arritmias); e anormalidades do coração observadas nos eletrocardiogramas (por exemplo: baixa voltagem). A insuficiência cardíaca congestiva é a complicação cardíaca mais comum da amiloidose.

Embora menos comum que o envolvimento renal ou cardíaco, a neuropatia pode ser um problema significativo na amiloidose. Ocasionalmente, é a característica presente e predominante da amiloidose AL. Em mutações específicas da amiloidose hereditária (particularmente V30M originalmente conhecida como polineuropatia amilóide familiar), é a principal característica da doença. A neuropatia é geralmente indolor e de natureza sensório-motora, embora a dor neuropática possa ocasionalmente ser significativa. Esses sintomas podem incluir: neuropatia sensorial com sensações de dormência e formigamento nos pés que progridem para as pernas e, eventualmente, para as extremidades superiores; neuropatia motora com perda de movimento iniciada nos pés e estendendo-se para cima. A síndrome do túnel do carpo é comumente vista, não devido ao envolvimento direto do nervo, mas sim à infiltração de tecidos moles, causando compressão do nervo mediano. Na amiloidose hATTR, a neuropatia periférica é frequentemente acompanhada por uma neuropatia autonômica caracterizada por diarréia e uma diminuição na quantidade de produção de suor (hipoidrose), uma queda súbita da pressão arterial quando o paciente se levanta (hipotensão postural) e, no sexo masculino, disfunção erétil. A hipotensão postural pode ser profunda e resultar em episódios recorrentes de desmaio (sincopais). A amiloidose sistêmica não envolve o sistema nervoso central e não está relacionada à doença de Alzheimer. uma queda repentina da pressão arterial quando o paciente se levanta (hipotensão postural) e, no masculino, disfunção erétil. A hipotensão postural pode ser profunda e resultar em episódios recorrentes de desmaio (sincopais). A amiloidose sistêmica não envolve o sistema nervoso central e não está relacionada à doença de Alzheimer. uma queda repentina da pressão arterial quando o paciente se levanta (hipotensão postural) e, no masculino, disfunção erétil. A hipotensão postural pode ser profunda e resultar em episódios recorrentes de desmaio (sincopais). A amiloidose sistêmica não envolve o sistema nervoso central e não está relacionada à doença de Alzheimer.

A amiloidose pode afetar o fígado e o baço. O envolvimento amilóide no baço aumenta o risco de ruptura espontânea desse órgão. Algum grau de envolvimento hepático é comum na amiloidose AL. Também é comum na amiloidose AA, mas não é observado na amiloidose hATTR. Na maioria dos pacientes, o envolvimento hepático é assintomático. Um fígado aumentado (hepatomegalia) e um baço aumentado (esplenomegalia) são os sinais mais notáveis. Geralmente, o fígado infiltrado por amilóide se sente muito duro e enzimas hepáticas elevadas (particularmente fosfatase alcalina) e outras anormalidades da função hepática podem ser detectadas precocemente. Geralmente, a função do fígado não é afetada significativamente até o final da doença. A elevação da bilirrubina é um sinal sinistro e pode indicar insuficiência hepática.

A amiloidose também pode afetar o sistema gastrointestinal (digestivo). O acúmulo de amilóide no trato gastrointestinal pode causar falta de movimento (motilidade) no esôfago e no intestino delgado e grosso. Má absorção, ulceração, sangramento, atividade gástrica fraca, pseudo-obstrução do trato gastrointestinal, perda de proteínas e diarréia também podem ocorrer. A perda do paladar e a dificuldade em comer alimentos sólidos por causa do aumento da língua (macroglossia) devido à infiltração de amilóide, podem contribuir para a perda de peso ou a perda de peso pode ser uma manifestação inespecífica da doença sistêmica. Em pacientes com neuropatia autonômica, o esvaziamento gástrico é prejudicado, resultando em uma sensação de saciedade precoce.

A pele está frequentemente envolvida na amiloidose primária. O envolvimento dermatológico é quase exclusivamente limitado à amiloidose AL e consiste em anormalidades nos tecidos moles, pele e vascular. A púrpura periorbital é resultado da fragilidade capilar e pode aparecer após tosse, espirro ou esforço para evacuar. Não raramente, lesões purpúricas podem surgir após ações simples como esfregar as pálpebras. A infiltração de tecidos moles pode causar macroglossia e rouquidão, embora o exame das cordas vocais possa parecer normal. As lesões da pele podem ser visíveis ou podem ser tão pequenas que podem ser vistas apenas com um microscópio. Lesões papulares com aparência de cera podem aparecer na face e no pescoço. Eles também podem ocorrer sob os braços (região axilar), perto do ânus e da virilha. Outras áreas que podem ser afetadas são as mucosas, como o canal auditivo ou a língua. Áreas de inchaço, hemorragias sob a pele (púrpura), perda de cabelo (alopecia), inflamação da língua (glossite) e boca seca (xerostomia) também podem estar presentes.

Os problemas do sistema respiratório associados à amiloidose geralmente paralelizam os sintomas cardíacos. Na forma localizada de amiloidose, as passagens e os dutos de ar podem ser obstruídos por depósitos amilóides nos seios nasais, caixa vocal (laringe) e garganta (traquéia) e árvore brônquica. A coleta de líquidos no espaço pleural (derrame pleural) é bastante comum em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva devido a amiloidose, mas grandes derrames pleurais recorrentes desproporcionais ao grau de insuficiência cardíaca sugerem amiloidose pleural.

Anormalidades articulares (artropatia) ocorrem na amiloidose devido ao acúmulo de depósitos amilóides no revestimento das articulações (membranas sinoviais). Isso ocorre na amiloidose AL e, ocasionalmente, na amiloidose relacionada à diálise. Cartilagem articular ou membrana sinovial e líquido também podem estar envolvidos. Os sintomas são semelhantes aos da artrite reumatóide. Depósitos amilóides no tecido muscular podem causar fraqueza muscular e alterações musculares (pseudomiopatia). Os sintomas de amiloidose também podem se manifestar por distúrbios hemorrágicos. Isso pode resultar da deficiência de certos fatores de coagulação ou pequenos depósitos de amilóide nos vasos sanguíneos da pele.

A amiloidose beta2-microglobulina relacionada à diálise geralmente afeta os ossos e as articulações. Os sintomas iniciais incluem síndrome do túnel do carpo, dor no ombro e inflamação das bainhas tendinosas das mãos. Relatos de casos de hipertensão pulmonar grave e insuficiência cardíaca também existem.

Causas

A amiloidose é causada pelo dobramento anormal de proteínas solúveis normais, levando à formação de fibrilas em um ou mais órgãos, sistemas ou tecidos moles do corpo. Esses aglomerados de proteínas são chamados de depósitos amilóides e o acúmulo de depósitos amilóides causa o mau funcionamento progressivo e a eventual falha do órgão afetado. Normalmente, as proteínas são quebradas na mesma proporção em que são produzidas, mas esses depósitos amilóides incomumente estáveis ​​são depositados mais rapidamente do que podem ser quebrados.

A causa da amiloidose AL é geralmente uma discrasia das células plasmáticas, uma anormalidade adquirida da célula plasmática na medula óssea com a produção de uma proteína anormal da cadeia leve (parte de um anticorpo). Normalmente, é produzida uma quantidade excessiva de proteína anticorpo e a porção anormal da cadeia leve ou toda a molécula de anticorpo se acumula nos tecidos do corpo na forma de depósitos amilóides.

A amiloidose do AA é causada pelo processo de doença inflamatória que faz parte da doença subjacente. Aproximadamente 50% das pessoas com amiloidose secundária têm artrite reumatóide como a doença subjacente.

A amiloidose familiar (hATTR) é causada por uma anormalidade no gene de uma das várias proteínas particulares. A forma mais comum de amiloidose hereditária é causada por uma anormalidade (mutação) no gene da transtiretina. Foram relatadas mais de 100 mutações diferentes no gene da transtirretina e a mutação mais comum foi denominada V30M. Diferentes mutações no gene TTR estão associadas à amiloidose que afeta diferentes sistemas orgânicos. Raramente, as mutações nos genes das proteínas que causam amiloidose são a cadeia alfa do fibrinogênio A, apolipoproteína A1 e A2, gelsolina, LECT2 e cistatina C.

Todas as amiloidose hereditárias seguem herança autossômica dominante. A maioria das doenças genéticas é determinada pelo status das duas cópias de um gene, uma recebida do pai e outra da mãe. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene anormal é necessária para causar uma doença específica. O gene anormal pode ser herdado de qualquer dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (alteração genética) no indivíduo afetado. O risco de passar o gene anormal de um pai afetado para um filho é de 50% para cada gravidez. O risco é o mesmo para homens e mulheres. Nem todas as pessoas que adquirem o gene acabam ficando doentes com amiloidose.

A causa exata da amiloidose beta2-microglobulina relacionada à diálise não é totalmente conhecida. Um rim com funcionamento normal pode eliminar a beta 2-microglobulina. Em alguns indivíduos em diálise de longo prazo ou em indivíduos em diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD), a incapacidade dos rins de funcionar adequadamente leva à retenção e acúmulo anormais da proteína beta2-microglobulina. Alguns indivíduos com insuficiência renal em estágio terminal também desenvolveram essa forma de amiloidose. Embora se acredite que essa retenção e acúmulo seja o principal fator subjacente, são necessários fatores adicionais para o desenvolvimento do distúrbio, razão pela qual apenas uma porcentagem de indivíduos em diálise desenvolve amiloidose beta2-microglobuína relacionada à diálise.

Populações afetadas

Estima-se que haja aproximadamente 4000 novos casos de amiloidose AL anualmente nos Estados Unidos, embora a incidência real possa ser um pouco maior como resultado do subdiagnóstico. Embora se pense que a incidência seja igual em homens e mulheres, cerca de 60% dos pacientes encaminhados aos centros amilóides são do sexo masculino. A amiloidose AL foi relatada em indivíduos com menos de 20 anos de idade, mas é tipicamente diagnosticada entre 50 e 65 anos.

Os indivíduos em risco de amiloidose por AA incluem aqueles com doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumática, artrite psoriática, artrite juvenil crônica, espondilite anquilosante em crianças, doença inflamatória intestinal e febre familiar no Mediterrâneo. Pessoas com doenças infecciosas crônicas, como tuberculose, hanseníase, bronquiectasia, osteomielite crônica e pielonefrite crônica também estão em risco. A amiloidose secundária (AA) ocorre em menos de 5% dos indivíduos com essas condições.

A amiloidose familiar causada por uma mutação transtiretina ocorre em aproximadamente 1 em 100.000 caucasianos nos EUA e mais comumente em afro-americanos (aproximadamente 4% nessa população). Essa condição prevalece em Portugal, Suécia, Japão, Irlanda, Espanha, França, Finlândia, Alemanha e Grécia. Os sintomas geralmente começam entre 40 e 65 anos de idade.

Embora a amiloidose familiar e a AA sejam provavelmente menos comuns que a amiloidose AL, a ATTR com amiloidose é provavelmente mais comum, mas consideravelmente subdiagnosticada.

Distúrbios relacionados

Os seguintes distúrbios podem estar associados à amiloidose. A amiloidose pode aparecer em conjunto com ou como resultado dos seguintes distúrbios:

Mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, linfoma, carcinoma medular da tireóide, doença de Whipple, doença de Crohn, osteomielite, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, síndrome de Reiter, artrite psoriásica, tuberculose, hanseníase, febre mediterrânea familiar, doença de Alzheimer e Waldemia.

Diagnóstico

Particularmente no caso da amiloidose AL, o diagnóstico precoce é a chave para a sobrevivência e a recuperação da qualidade de vida após o tratamento. Suspeita-se o diagnóstico de amiloidose após uma história detalhada do paciente e avaliação clínica, mas requer aspiração de tecido adiposo abdominal e / ou biópsia do órgão envolvido. Se houver suspeita de doença por motivos clínicos, uma biópsia do órgão envolvido dará o maior rendimento. O material da biópsia é examinado microscopicamente e é corado com um corante chamado vermelho do Congo que produzirá uma cor verde quando observado em um microscópio de polarização se houver amilóide. Quando a amiloidose é diagnosticada em uma biópsia de tecido, é essencial que o indivíduo afetado seja avaliado ainda mais para determinar quais órgãos são afetados.

Uma vez estabelecida a biópsia tecidual da amiloidose, é crucial determinar o tipo de amiloidose. Na amiloidose AL, manifestações de discrasia de células plasmáticas serão encontradas em 98% das vezes. Em 2% dos casos, um linfoma de células B é identificado como a causa da amiloidose AL. Os testes específicos utilizados para diagnosticar a discrasia das células plasmáticas ou o clone das células B são a imunofixação e a eletroforese de proteínas do sangue e da urina, a biópsia da medula óssea com coloração imunoquímica das células plasmáticas das cadeias leves kappa e lambda e um soro livre ensaio de cadeia leve. O diagnóstico de amiloidose hereditária da TTR pode ser confirmado através da realização de testes genéticos moleculares para mutações na TTRgene em uma amostra de sangue. Na ausência de mutações da transtirretina, podem estar presentes formas muito raras de amiloidose familiar.

Se o paciente for um homem idoso com comprometimento cardíaco isolado clinicamente, o diagnóstico mais provável é ATTR com amiloidose, uma condição na qual a transtirretina (normal) do tipo selvagem é depositada no coração.

A imunocoloração específica (por exemplo, microscopia eletrônica de imunogold) de tecido adequadamente preservado está disponível em centros especializados e oferece uma alta especificidade para determinar o tipo exato de amilóide. Em casos difíceis de diagnóstico, a espectrometria de massa é capaz de determinar com precisão a estrutura molecular dos depósitos amilóides - essa técnica está sendo usada cada vez mais frequentemente. Uma técnica chamada varredura de amilóide sérica radiomarcada P (SAP) está disponível em alguns centros na Europa especializados em amiloidose. Este teste é usado para monitorar e avaliar a extensão do acúmulo de depósitos amilóides.

Em indivíduos em diálise a longo prazo ou com insuficiência renal em estágio terminal, podem ser realizados testes de laboratório que podem analisar amostras de sangue ou urina para detectar níveis aumentados de proteína B2M.

Terapias padrão

Tratamento

O tipo de tratamento disponível é orientado pelo tipo de amiloidose e pelo estado clínico do paciente. Na amiloidose AL, a causa são as células plasmáticas anormais e, como tal, a quimioterapia destinada a erradicar essas células constitui a pedra angular do tratamento. Vários esquemas foram estudados, mas aqueles com as evidências mais históricas são o melfalano e a dexametasona administrados por via oral ou em doses elevadas de melfalano administrados por via intravenosa com transplante autólogo de células-tronco. Ambos são igualmente eficazes, mas os tratamentos e efeitos colaterais são diferentes. A dose alta de melfalano com transplante de células-tronco é um tratamento envolvido que geralmente envolve 2 a 3 semanas de internação e alguns meses de tempo adicional de recuperação. O uso mensal de melfalano por via oral é menos tóxico, mas está associado a um maior risco de leucemia relacionada ao tratamento. Agentes mais novos ativos no mieloma múltiplo (outra doença de células plasmáticas anormais), como bortezomibe ou lenalidomida, também são muito eficazes na amiloidose por AL e demonstraram proporcionar um benefício em pacientes com doença recidivada. Muitas vezes, esses medicamentos são incorporados ao tratamento inicial. Atualmente, a maioria dos pacientes que não recebem doses elevadas de melfalano com transplante de suporte de células-tronco está recebendo novas terapias antecipadamente. A combinação de bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona está associada a boa tolerabilidade e respostas rápidas. O tratamento específico para qualquer indivíduo deve ser personalizado para sua situação única, ciclofosfamida e dexametasona estão associadas a boa tolerabilidade e respostas rápidas.

Os dois determinantes mais importantes da sobrevida a longo prazo com AL são a presença e extensão do envolvimento cardíaco e a resposta hematológica à terapia.

A terapia de suporte (tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, atenção à nutrição, tratamento da neuropatia autonômica etc.) é uma medida concomitante muito importante. Dada a complexidade da doença, recomenda-se que o tratamento seja realizado em um centro com experiência em amiloidose ou, pelo menos, que o paciente faça uma avaliação inicial nesse centro, com comunicação contínua durante o tratamento na comunidade local.

A amiloidose hereditária de TTR é tratada, se possível, pela remoção da fonte da produção anormal de TTR. Como a fonte dominante é o fígado, o transplante de fígado é realizado em pacientes cuidadosamente selecionados cuja doença não está muito avançada. Tafamidis é um medicamento recentemente aprovado para polineuropatia amilóide familiar (PAF) na Europa. Este agente está sendo testado em estudos em andamento para outras formas de ATTR. Patisiran e Inoteresen são silenciadores de genes TTR e recentemente aprovados pela FDA para amiloidose ATTRm com neuropatia periférica.

O aconselhamento genético é recomendado para indivíduos com amiloidose hereditária e seus familiares.

Na ATTR com amiloidose, a terapia é favorável, mas tanto para esta doença quanto para ATTR, as terapias farmacológicas destinadas a estabilizar a molécula de transtirretina e, assim, impedir a formação de amilóide estão sendo ativamente investigadas.

A base do tratamento da amiloidose por AA é a terapia da doença subjacente. O transplante renal foi realizado com sucesso para doença renal devido à amiloidose por AA.

O eprodisato é uma molécula pequena que inibe a formação de fibrilas amilóides e que parece ter um efeito clínico modesto em pacientes com amiloidose por AA.

Em 2015, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA autorizou o uso de um dispositivo médico chamado coluna de aférese Lixelle Beta 2-microglobulina para tratar a amiloidose beta2-microglobulina relacionada à diálise. O dispositivo funciona removendo a proteína beta 2m do sangue.


Informações adicionais

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Crédito: rarediseases.org.
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