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Alfa-manosidose - Tudo sobre essa doença rara

Alfa-manosidose - Tudo sobre essa doença rara

23 de agosto de 2019

Sinônimos de alfa-manosidose

Deficiência de alfa-manosidase B.

Deficiência de alfa-D-manosidase lisossomal.

Manosidase, alfa B, lisossomal.

Manosidose.

Manosidose, alfa B, lisossomal.

Subdivisões de alfa-manosidose

Alfa-mannosidosis, tipo I.

Alfa-mannosidosis, tipo II.

Alfa-mannosidosis, tipo III.

Discussão geral

A alfa-manosidose é uma desordem genética rara caracterizada por uma deficiência da enzima alfa-D-manosidase. A alfa-manosidose é melhor considerada como um continuum de doença que geralmente é dividido em três formas: uma forma leve, lentamente progressiva (tipo 1); uma forma moderada (tipo 2); e uma forma grave, muitas vezes rapidamente progressiva e potencialmente fatal (tipo 3). Os sintomas e a gravidade do distúrbio são altamente variáveis. Os sintomas podem incluir características faciais distintas, anormalidades esqueléticas, perda auditiva, deficiência intelectual e disfunção do sistema imunológico. A alfa-manosidose é causada por mutações do gene MAN2B1. Esta mutação genética é herdada como um traço autossômico recessivo.

Introdução

A alfa-manosidose pertence a um grupo de doenças conhecidas como distúrbios do armazenamento lisossomal. Os lisossomos são partículas ligadas em membranas dentro das células que funcionam como as unidades digestivas primárias. Enzimas dentro dos lisossomas quebram ou digerem nutrientes específicos, como moléculas complexas compostas de um açúcar ligado a uma proteína (glicoproteínas). Baixos níveis ou inatividade da enzima alfa-manosidase levam ao acúmulo anormal de compostos a montante na via metabólica nas células de indivíduos afetados com consequências indesejáveis.

Sinais e sintomas

Os sintomas, a progressão e a gravidade da alfa-manosidose variam amplamente de uma pessoa para outra, inclusive entre irmãos que compartilham a mesma mutação. A alfa-manosidose representa um espectro ou continuum da doença e é altamente individualizada. Alguns indivíduos desenvolvem sintomas logo após o nascimento e podem desenvolver complicações potencialmente fatais na infância ou na primeira infância. Outros indivíduos desenvolvem sintomas mais moderados geralmente com início antes dos 10 anos de idade. Em alguns casos, os indivíduos podem não ser diagnosticados até a idade adulta.

O distúrbio é geralmente dividido em três subtipos separados: leve (tipo 1), moderado (tipo 2) e grave (tipo 3). Os indivíduos mais afetados caem no subtipo moderado. É importante notar, devido à natureza altamente variável do distúrbio, que os indivíduos afetados não terão todos os sintomas discutidos abaixo.

A forma leve (tipo 1) pode não ser evidente até a adolescência e progride lentamente. Os sintomas geralmente incluem fraqueza muscular. Anomalias esqueléticas geralmente não estão presentes. A pessoa com o tipo 1 pode ter desenvolvimento cognitivo e físico normal. No entanto, mesmo esta forma de início tardio pode ser acompanhada por incapacidade intelectual leve a moderada. Em alguns casos, a progressão clínica da doença parece diminuir ou parar à medida que o indivíduo afetado cresce além da idade escolar.

Na forma moderada do distúrbio (tipo 2), sinais de anomalias esqueléticas e fraqueza muscular podem aparecer antes dos dez anos de idade e progredir lentamente. Ataxia (uma capacidade prejudicada de coordenar movimentos voluntários) pode se desenvolver até a idade de 20 a 30 anos.

A forma grave (tipo 3) começa no primeiro ano de vida. Na maioria dos casos, os bebês parecem normais ao nascimento, mas a condição piora progressivamente. A alfa-manosidose tipo 3 é caracterizada pela rápida progressão da deficiência intelectual, hidrocefalia, comprometimento progressivo da capacidade de coordenar movimentos voluntários (ataxia), aumento do fígado e do baço (hepatoesplenomegalia), anormalidades esqueléticas e características faciais grosseiras.

As deficiências intelectuais associadas à alfa-manosidose podem variar desde comprometimento cognitivo leve até deficiência mental profunda. A gravidade pode variar drasticamente, mesmo entre irmãos. As crianças muitas vezes experimentam atrasos para alcançar a capacidade de falar, e seu discurso permanece manchado.

As habilidades motoras também podem ser afetadas na alfa-manosidose. As crianças afetadas podem sofrer atrasos ao aprender a andar e podem parecer desajeitadas. O tônus ​​muscular diminuído (hipotonia) está frequentemente presente.

Muitos indivíduos com alfa-manosidose desenvolvem perda auditiva moderada a severa. A perda auditiva é causada por um defeito do ouvido interno ou do nervo auditivo que impede que as vibrações do som sejam transmitidas ao cérebro (com audição normal, uma porção do ouvido interno serve para converter vibrações sonoras em impulsos nervosos, que são transmitidos via o nervo auditivo para o cérebro). A audição pode piorar ainda mais com otite com acúmulo de líquido no ouvido médio.

As anormalidades esqueléticas associadas aos tipos 2 e 3 podem incluir anormalidades faciais, como testa e mandíbula proeminentes, e nariz achatado. As crianças afetadas podem ser especialmente propensas a problemas dentários, como cáries. Além disso, alguns bebês nascem com um tornozelo anormalmente torcido (tornozelo equino) ou hidrocefalia, uma condição na qual o acúmulo excessivo de líquido cefalorraquidiano (LCR) no crânio causa pressão nos tecidos do cérebro.

Os tipos 2 e 3 também podem ser caracterizados por características faciais distintas, incluindo dentes amplamente espaçados ou desigualmente desenvolvidos, língua aumentada e espessa (macroglossia), testa proeminente, ponte nasal achatada e mandíbula saliente inferior (prognatismo). Anormalidades que afetam os olhos podem incluir uma incapacidade de alinhar os olhos (estrabismo ou olhos cruzados), turvação (opacidade) da cobertura externa transparente do olho (córnea) e hipermetropia (hipermetropia) e, menos comumente, miopia.

As taxas de crescimento podem flutuar com o crescimento inicial acelerado, mas com o crescimento prejudicado subsequente, causando baixa estatura. Braços e / ou pernas finas com articulações rígidas podem se desenvolver. Anormalidades da coluna vertebral podem levar a curvatura extrema em alguns casos. Com o tempo, os indivíduos afetados podem eventualmente desenvolver doenças degenerativas que afetam múltiplas articulações (poliartropatia destrutiva).

Na doença do tipo 3, uma resposta diminuída ou anormal do sistema imunológico pode tornar os indivíduos afetados mais suscetíveis a infecções bacterianas, particularmente do sistema respiratório. Infecções que afetam o ouvido médio e o trato gastrointestinal também são comuns. Infecções recorrentes são mais comuns durante a primeira década de vida.

Alguns indivíduos com manosidose alfa desenvolvem anormalidades psiquiátricas, como confusão, ansiedade, depressão ou alucinações. Esses sintomas podem persistir por dias ou semanas, seguidos por uma necessidade excessiva de sono (hipersonia). Sintomas psiquiátricos ou problemas comportamentais ocorrem em quase metade dos afetados e geralmente se desenvolvem durante a adolescência ou início da idade adulta.

Causas

A alfa-manosidose é causada por alterações (mutações) no gene MAN2B1. O gene MAN2B1 contém instruções para a produção da enzima alfa-manosidase lisossomal (LAMAN). Esta enzima é essencial para quebrar (metabolizar) certas glicoproteínas. Sem níveis adequados de versão funcional desta enzima, estas glicoproteínas acumulam-se de forma anormal e danificam vários tecidos e órgãos do corpo. Mutações do MAN2B1 gene resultam na falta de produção da enzima alfa-D-manosidase ou na produção de uma forma defeituosa e inativa da enzima.

A alfa-manosidose é herdada em um padrão autossômico recessivo. Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda um gene anormal de cada pai. Se um indivíduo receber um gene normal e um gene anormal para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco para dois pais portadores de passar o gene anormal e, portanto, ter uma criança afetada é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho que é portador, como os pais, é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Populações afetadas

A prevalência de alfa-manosidose é estimada em 1 em cada 500.000 pessoas na população geral. A alfa-manosidose afeta homens e mulheres em igual número e pode potencialmente afetar indivíduos de qualquer grupo étnico em todo o mundo.

Transtornos relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes à alfa-manosidose. Comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial:

As doenças de depósito lisossomal são doenças metabólicas hereditárias que se caracterizam por um acúmulo anormal de vários materiais tóxicos nas células do corpo, como resultado de deficiências enzimáticas. Existem quase 50 desses distúrbios, e eles podem afetar diferentes partes do corpo, incluindo o esqueleto, cérebro, pele, coração e sistema nervoso central. Novos distúrbios de armazenamento lisossomal continuam a ser identificados. Embora os ensaios clínicos estejam em andamento sobre possíveis tratamentos para algumas dessas doenças, atualmente não há tratamento aprovado para muitas doenças de depósito lisossômico.

Manosidose, beta A lisossomal é um distúrbio lisossomal muito raro, apenas alguns casos dos quais (uma a duas dúzias) foram relatados. Como a alfa-manosidose, esta desordem é caracterizada pelo acúmulo de polissacarídeos (moléculas maiores compostas de várias moléculas de açúcar ligadas) na célula. Alguns médicos acreditam que os sintomas desse distúrbio são menos graves que os da alfa-manosidose. Os sintomas assemelham-se aos da alfa-manosidose por serem multi-sistêmicos.

As mucopolissacaridoses (MPS) são um grupo de distúrbios de armazenamento lisossomal hereditário. Os lisossomos funcionam como as principais unidades digestivas dentro das células. As enzimas presentes nos lisossomas quebram ou digerem determinados nutrientes, como certos carboidratos e gorduras. Em indivíduos com distúrbios da MPS, a deficiência ou o mau funcionamento de enzimas lisossomais específicas leva a um acúmulo anormal de certos carboidratos complexos (mucopolissacarídeos ou glicosaminoglicanos) nas artérias, esqueleto, olhos, articulações, orelhas, pele e / ou dentes. Essas acumulações também podem ser encontradas no sistema respiratório, no fígado, no baço, no sistema nervoso central, no sangue e na medula óssea. Esse acúmulo eventualmente causa danos progressivos às células, tecidos e vários sistemas orgânicos do corpo. Existem vários tipos e subtipos diferentes de mucopolissacaridose. Esses distúrbios, com uma exceção, são herdadas como traços autossômicos recessivos.

A polidistrofia de Pseudo-Hurler (mucolipidose tipo III) é um distúrbio metabólico genético raro, caracterizado por uma enzima defeituosa conhecida como UPD-N-acetilglucosamina-1-fosfotransferase. Essa enzima defeituosa acaba resultando no acúmulo de certos carboidratos complexos (mucopolissacarídeos) e substâncias gordurosas (mucolipídios) em vários tecidos do corpo. Os sintomas desse distúrbio são semelhantes, mas menos graves que os da doença de células I (mucolipidose tipo II) e podem incluir rigidez articular progressiva, curvatura da coluna (escoliose) e / ou deformidades esqueléticas das mãos (por exemplo, garra). Atrasos de crescimento acompanhados de deterioração das articulações do quadril tipicamente se desenvolvem em crianças com polidistrofia pseudo-Hurler. Sintomas adicionais podem incluir turvação das córneas dos olhos, leve a moderada grossura das características faciais, retardo mental leve, fácil fatigabilidade e / ou doença cardíaca. A polidistrofia de Pseudo-Hurler é herdada como um traço autossômico recessivo.

A polidistrofia de Pseudo-Hurler (mucolipidose III) é um distúrbio genético que se inicia na infância. Este distúrbio é caracterizado por sintomas como rigidez articular indolor, mobilidade diminuída, baixa estatura, algumas características faciais grossas, retardo mental leve, múltiplas formações ósseas defeituosas e doença cardíaca valvular aórtica. A mobilidade pode diminuir gradualmente até a puberdade, após o que não ocorrem mais mudanças. A polidistrofia de Pseudo-Hurler é uma forma mais leve de doença de células I (mucolipidose II).

Diagnóstico

Um diagnóstico de alfa-manosidose é suspeito baseado na identificação de achados característicos, uma avaliação clínica minuciosa, um histórico detalhado do paciente e testes especializados que podem detectar níveis ou atividade deficiente da enzima alfa-manosidase em glóbulos brancos (leucócitos) ou células de tecidos cultivados (fibroblastos).

O diagnóstico de alfa-manosidose pode ser confirmado através de testes genéticos moleculares, que podem revelar a mutação característica do MAN2B1 gene que causa o distúrbio. O teste genético molecular está disponível em base clínica.

Níveis elevados de certos oligossacarídeos ricos em manose (um carboidrato complexo) podem ser encontrados através da análise urinária. Embora esse achado seja considerado sugestivo de alfa-manosidose, não é diagnóstico.

Terapias padrão

Tratamento

tratamento da alfa-manosidose é sintomático e de suporte. A terapia é direcionada para prevenir e tratar as complicações do transtorno. Assim, é importante ser pró-ativo. Antibióticos são usados ​​para suprimir infecções bacterianas. Aparelhos auditivos e tubos equalizadores de pressão são usados ​​para melhorar a audição. A fisioterapia para fraqueza muscular é frequentemente prescrita.

Intervenções ortopédicas, incluindo cirurgia ou o uso de dispositivos auxiliares (por exemplo, sapatos ou órteses especiais) podem ser necessários para tratar anormalidades esqueléticas associadas. Alguns indivíduos podem exigir o uso de uma cadeira de rodas.

A hidrocefalia pode ser tratada pela inserção de um tubo (derivação) para drenar o excesso de líquido cefalorraquidiano (LCR) para longe do cérebro e para outra parte do corpo onde o LCR possa ser absorvido.

A intervenção precoce é importante para garantir que as crianças com alfa-manosidose atinjam seu maior potencial. Os serviços que podem ser benéficos podem incluir educação especial, fonoaudiologia, serviços especiais para crianças com perda auditiva e outros serviços médicos, sociais e / ou profissionais. O aconselhamento genético pode ser benéfico para os pacientes e suas famílias.


Informações adicionais

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Crédito: rarediseases.org.
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