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Alcaptonúria - Tudo sobre essa doença rara

Alcaptonúria - Tudo sobre essa doença rara

20 de agosto de 2019

Sinônimos de alcaptonúria

AKU.

Discussão geral

A alcaptonúria é um distúrbio metabólico genético raro, caracterizado pelo acúmulo de ácido homogentísico no organismo. Indivíduos afetados não têm níveis funcionais suficientes de uma enzima necessária para degradação do ácido homogentísico. Os indivíduos afetados podem ter urina escura ou urina que fica preta quando exposta ao ar. No entanto, esta alteração pode não ocorrer durante várias horas após a micção e muitas vezes passa despercebida. Além da urina escura que está presente desde a infância, os indivíduos afetados geralmente não desenvolvem sintomas (assintomáticos) durante a infância e muitas vezes permanecem inconscientes de sua condição até a idade adulta. Indivíduos afetados acabam desenvolvendo a ocronose, que é a descoloração preto-azulada do tecido conjuntivo e de outros tecidos do corpo. Os indivíduos afetados podem desenvolver descoloração da pele sobre a cartilagem dentro do corpo, tal como sobre parte do ouvido externo. Em alguns casos, o branco dos olhos (esclera) também pode ficar descolorido. Na idade adulta, os indivíduos afetados também desenvolvem artrite progressiva da coluna e grandes articulações. O gene HGD codifica a enzima necessária para a quebra do ácido homogentísico. Mutações no gene HGD causam alcaptonúria.

Sinais e sintomas

A alcaptonúria é um distúrbio genético, e a urina que fica escura está presente desde o nascimento. No entanto, sintomas adicionais geralmente não aparecem até a idade adulta. Os sintomas geralmente são progressivos lentamente. A urina de indivíduos com alcaptonúria pode ser anormalmente escura ou pode tornar-se negra após exposição prolongada ao ar. No entanto, como essa mudança geralmente leva várias horas, ela geralmente passa despercebida. Durante a infância, as fraldas podem ficar manchadas de preto (devido à exposição da urina ao ar), embora isso seja muitas vezes esquecido ou ignorado.

Os primeiros sinais e sintomas notáveis ​​de alcaptonúria geralmente não se desenvolvem até aproximadamente 30 anos de idade e são devidos ao acúmulo crônico de ácido homogentísico no tecido conjuntivo, especialmente cartilagem. Os indivíduos afetados desenvolvem uma condição chamada ocronose, na qual o tecido conjuntivo, como a cartilagem, se torna azul, cinza ou preto, devido ao acúmulo crônico de ácido homogentísico. Em muitos indivíduos, a cartilagem dentro da orelha pode tornar-se espessa, irregular e descolorida azul, cinza ou preta. Eventualmente, esta descoloração pode ser aparente na pele sobre a cartilagem. Em muitos casos, o branco dos olhos (esclera) também fica descolorido. No entanto, esta pigmentação não interfere com a visão.

Além da cartilagem, o ácido homogentísico se acumula em outro tecido conjuntivo, incluindo tendões e ligamentos e até ossos. Com o tempo, o tecido afetado se torna descolorido, frágil e fraco. Indivíduos afetados podem desenvolver anormalidades que afetam os tendões, incluindo tendões de Aquiles espessados ​​e inflamação dos tendões (tendinite). Tendões e ligamentos afetados podem ser particularmente suscetíveis a ruptura. Eventualmente, a descoloração dos tendões pode se tornar visível na pele sobrejacente.

A alcaptonúria prolongada causa dor e inflamação articular crônica (artrite), especialmente na coluna e grandes articulações (artropatia ocronótica). A artrite pode ser grave e incapacitante. Dor lombar e rigidez são sintomas comuns e às vezes são vistos antes dos 30 anos de idade. Discos entre as vértebras achatam e calcificam. Eventualmente, vértebras ou outros ossos podem se fundir causando rigidez ou imobilidade das articulações afetadas (anquilose). Envolvimento da coluna vertebral pode levar a curvatura externa anormal da coluna vertebral causando curvatura das costas (cifose) e perda de altura. O quadril, joelhos e ombros são comumente afetados também. A mobilidade articular é geralmente diminuída e o acúmulo de líquido nas articulações afetadas (efusões) também pode ocorrer. Anormalidades articulares são progressivas e podem eventualmente necessitar de uma substituição da articulação.

Menos frequentemente, podem ocorrer sintomas adicionais na alcaptonúria. Embora esses sintomas ocorram com menos frequência do que os principais sintomas da alcaptonúria, ocorrem com maior frequência do que o esperado na população geral. Tais sintomas incluem pedras nos rins, que se desenvolvem em 50% dos indivíduos afetados com mais de 64 anos de idade. Homens com alcaptonúria também podem desenvolver cálculos da próstata. A passagem dessas pedras negras pode ser extremamente dolorosa.

Em alguns indivíduos, a doença cardíaca pode se desenvolver devido ao acúmulo de ácido homogentísico nas válvulas aórtica ou mitral. Esta acumulação provoca espessamento das válvulas e estreitamento (estenose) das aberturas das válvulas. Ocasionalmente, o estreitamento é grave o suficiente para que a válvula aórtica precise ser substituída. A válvula aórtica conecta a câmara inferior esquerda (câmara principal de bombeamento) do coração com a aorta (a principal artéria do corpo). A válvula mitral localiza-se entre as câmaras inferiores superior esquerda e esquerda do coração. Indivíduos afetados podem desenvolver calcificação das válvulas e / ou refluxo de sangue através das válvulas afetadas (regurgitação), o que pode levar à redução do fluxo sanguíneo em todo o corpo. Alargamento (dilatação) da aorta também pode ocorrer. Em alguns casos, A alcaptonúria não causa atrasos no desenvolvimento ou comprometimento cognitivo e não parece afetar o tempo de vida. No entanto, problemas crônicos de dor e mobilidade podem se desenvolver.

Causas

A alcaptonúria é causada pela mutação do gene da homogentisato 1,2-dioxigenase ( HGD ). O gene HGD contém instruções para criar (codificação) uma enzima conhecida como homogentisato 1,2-dioxigenase. Esta enzima é essencial para a quebra do ácido homogentísico. Mutações do HGDresultado do gene em níveis deficientes de homogentisato funcional 1,2-dioxigenase, que, por sua vez, leva a níveis excessivos de ácido homogentísico. Embora o ácido homogentísico seja rapidamente eliminado do corpo pelos rins, ele também se acumula lentamente nos vários tecidos do corpo, especialmente no tecido conjuntivo, como a cartilagem. Com o tempo (raramente antes da idade adulta), eventualmente altera a cor do tecido afetado para uma ardósia azul ou preta. O acúmulo crônico de longo prazo do ácido homogentísico eventualmente enfraquece e danifica o tecido afetado e leva a muitos dos sintomas característicos da alcaptonúria.

A alcaptonúria é herdada como um traço autossômico recessivo. Distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda o mesmo gene anormal para o mesmo traço de cada genitor. Se um indivíduo receber um gene normal e um gene para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco para dois pais portadores de passar o gene defeituoso e, portanto, ter uma criança afetada é de 25 por cento a cada gravidez. O risco de ter um filho que é portador como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais e ser geneticamente normal para esse traço específico é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Populações afetadas

A alcaptonúria afeta homens e mulheres em igual número, embora os sintomas tendam a se desenvolver mais rapidamente e se tornem mais graves nos homens. Mais de 1.000 indivíduos afetados foram relatados na literatura médica. A incidência exata de alcaptonúria é desconhecida. Nos Estados Unidos, estima-se que ocorra em 1 em 250.000-1.000.000 de nascidos vivos. A alcaptonúria foi relatada em todos os grupos étnicos. Áreas com maiores frequências do distúrbio foram identificadas na Eslováquia, na República Dominicana e na Alemanha.

Transtornos relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da alcaptonúria. Comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

A ocronose também pode ocorrer como uma condição reversível, adquirida, não relacionada à alcaptonúria. Em tais casos, ocronose ocorre secundária à exposição a uma variedade de substâncias, incluindo benzeno, fenol e trinitrofenol. Os indivíduos também desenvolveram ocronose após o uso prolongado de certos medicamentos, incluindo o antimalárico Atabrine®, o agente clareador da pele, a hidroquinona, ou o antibiótico minociclina. O uso prolongado de curativos com ácido carbólico, que pode ser usado para tratar úlceras cutâneas crônicas, também pode causar alterações ocronóticas na pele.

Os sintomas articulares e espinais associados à alcaptonúria podem assemelhar-se a sintomas associados a outros distúrbios, como artrite reumatóide, espondilite anquilosante e osteoartrite.

Diagnóstico

O diagnóstico de alcaptonúria é feito mediante a identificação de sintomas característicos, uma história detalhada do paciente, uma avaliação clínica completa e uma variedade de testes especializados. A identificação de níveis vastamente elevados de ácido homogentísico na urina é indicativa de alcaptonúria. A alcaptonúria deve ser suspeitada em indivíduos com urina escura. No entanto, uma vez que alguns indivíduos com alcaptonúria não têm urina escura, pode ser aconselhável descartar o distúrbio para todos os indivíduos com osteoartrite, especialmente aqueles com início precoce dos sintomas.

Testes clínicos e work-up

Quantidades elevadas de ácido homogentísico na urina podem ser detectadas por cromatografia gasosa - análise por espectrometria de massa. Várias técnicas de imagem podem ser usadas para determinar a presença e a extensão da doença articular e espinhal ou o envolvimento das válvulas aórtica ou mitral.

O teste genético molecular, que pode detectar mutações no gene HGD, está disponível em base clínica. No entanto, este teste não é necessário para confirmar o diagnóstico.

Em indivíduos com mais de 40 anos, a ecocardiografia pode ser recomendada para detectar possíveis complicações cardíacas, como dilatação da aorta ou calcificação ou regurgitação das valvas aórtica ou mitral. Com a ecocardiografia, as ondas sonoras são ressaltadas no coração (ecos), permitindo que os médicos estudem a função e o movimento cardíaco.

A tomografia computadorizada (TC) pode ser recomendada para detectar calcificação da artéria coronária.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento da alcaptonúria é dirigido aos sintomas específicos presentes em cada indivíduo. Indivíduos com alcaptonúria frequentemente recebem medicamentos anti-inflamatórios para tratar a dor nas articulações. Em casos graves, medicamentos mais fortes, como narcóticos, podem ser recomendados. O tratamento da dor é adaptado ao caso específico de cada indivíduo e requer acompanhamento e ajuste a longo prazo.

Alguns indivíduos com alcaptonúria podem se beneficiar da terapia física e ocupacional, o que pode ajudar a manter a força e flexibilidade dos músculos e articulações. O aconselhamento genético pode ser benéfico para os indivíduos afetados e suas famílias.

Alguns indivíduos com alcaptonúria requerem intervenção cirúrgica. Aproximadamente metade dos indivíduos com alcaptonúria necessitarão de substituição da articulação do quadril, joelho ou ombro, geralmente entre 50 e 60 anos de idade. Não raro, os indivíduos necessitam de cirurgia na coluna, incluindo fusão e / ou remoção dos discos de madeira. A cirurgia para substituir as válvulas aórtica ou mitral também pode ser necessária. Em alguns casos, cálculos renais ou prostáticos crônicos e dolorosos podem exigir intervenção cirúrgica ou terapia preventiva (profilática).

Restrições dietéticas geralmente provaram ser ineficazes. A restrição severa da ingestão de proteína é necessária e tem se mostrado difícil para os indivíduos manterem por um longo período de tempo. Além disso, a restrição severa de longo prazo da ingestão de proteínas pode estar associada a complicações.

Em crianças mais velhas e adultos, altas doses de vitamina C também têm sido usadas para tratar a alcaptonúria, pois dificulta o acúmulo e a deposição de ácido homogentísico. No entanto, o uso prolongado de vitamina C geralmente provou que estudos clínicos ineficazes e definitivos sobre sua eficácia são inexistentes.

Atividades que colocam estresse físico significativo na coluna e nas articulações, como esportes de alto impacto ou trabalho manual pesado, devem ser evitadas.

Terapias investigacionais

Os pesquisadores estão estudando o uso de uma droga conhecida como nitisinona (Orfadin®) como um tratamento potencial para a alcaptonúria. A nitisinona, que recebeu o status de medicamento órfão em 2001 da Food and Drug Administration (FDA), foi aprovada para o tratamento de um distúrbio metabólico conhecido como tirosinemia. Em estudos anteriores, a nitisinona mostrou reduzir significativamente o acúmulo de ácido homogentísico em indivíduos com alcaptonúria. No entanto, mais pesquisas são necessárias para determinar se a nitisinona administrada a pacientes mais jovens pode prevenir os sintomas da alcaptonúria, bem como determinar a segurança e eficácia a longo prazo da droga para indivíduos com alcaptonúria.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.


 

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