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Acrodisostose - Tudo sobre essa doença rara

Acrodisostose - Tudo sobre essa doença rara

02 de agosto de 2019

Sinônimos de acrodisostose

Acrodisostose com ou sem resistência hormonal.

Síndrome de Arkless-Graham.

Síndrome de Maroteaux-Malamut.

Discussão geral

Resumo

A acrodisostose é um distúrbio genético raro, caracterizado por malformações esqueléticas, atrasos de crescimento, baixa estatura e características faciais distintas causadas, em parte, por hipoplasia subdesenvolvida de certos ossos da face, particularmente aqueles na porção média da face. Um sintoma característico são mãos e pés anormalmente pequenos, dedos curtos e grossos que podem afetar todos ou alguns dos dedos das mãos e dos pés. Algumas crianças afetadas têm diferentes graus de deficiência intelectual; em outras crianças, a inteligência não é afetada. Algumas crianças experimentam resistência a certos hormônios, o que significa que os tecidos do corpo não respondem ao hormônio em questão, apesar dos níveis normais ou altos de atividade do hormônio. A acrodisostose pode ser causada por mutações no gene PRKAR1A (tipo 1) ou no gene PDE4D (tipo 2). Essas mutações geralmente ocorrem esporadicamente sem uma história familiar positiva; mutações no PDE4D podem ser herdadas de maneira autossômica dominante. É provável que existam formas adicionais de acrodisostose; causada por mutações genéticas ainda não identificadas.

Sinais e sintomas

Embora os pesquisadores tenham conseguido estabelecer uma síndrome clara com sintomas característicos ou “centrais”, muito do transtorno não é totalmente compreendido. Vários fatores, incluindo o pequeno número de casos identificados, a falta de grandes estudos clínicos e a possibilidade de outros genes que influenciam o distúrbio, impedem os médicos de desenvolver um quadro completo dos sintomas associados e do prognóstico. Portanto, é importante observar que os indivíduos afetados podem não ter todos os sintomas discutidos abaixo. Os pais devem conversar com os médicos e equipe médica de seus filhos sobre seu caso específico, sintomas associados e prognóstico geral.

As malformações esqueléticas que caracterizam a acrodisostose incluem ossos anormais curtos e mal formados (displásicos) nas mãos e pés. Esses ossos displásicos fazem com que as mãos e os pés fiquem anormalmente pequenos, com os dedos curtos e grossos e os dedos dos pés (braquidactilia severa). Em alguns indivíduos, a falta pode afetar apenas um ou dois dedos e / ou dedos dos pés. Os dedos grandes geralmente não são afetados ou podem ser anormalmente grandes. Anormalidades das mãos e pés são detectadas precocemente na infância (congênita). Encurtamento anormal dos ossos longos também é comum e pode resultar em baixa estatura.

Malformações esqueléticas adicionais incluem malformações da coluna vertebral, como curvatura anormal da coluna vertebral (por exemplo, escoliose ou cifose) e risco de estenose espinal, uma condição marcada por estreitamento (estenose) dos espaços dentro do canal espinhal, canais radiculares da coluna vertebral ou ossos da coluna vertebral. Indivíduos afetados podem sentir dormência ou dor na parte inferior das costas e / ou pernas. A condrodisplasia se desenvolve e se torna mais perceptível com o tempo.

Indivíduos com acrodisostose frequentemente apresentam características faciais distintas, incluindo subdesenvolvimento da mandíbula superior (hipoplasia maxilar) e subdesenvolvimento do osso nasal (hipoplasia nasal), de modo que o nariz é anormalmente pequeno e a ponte nasal pode ser achatada ou deprimida. Em alguns casos, a ponta do nariz é arredondada (bulbosa) e as narinas apontam para cima, dando a aparência de um nariz arrebitado (narinas antevertidas). O osso da mandíbula inferior (mandíbula) pode parecer anormalmente proeminente. Características adicionais podem incluir olhos amplamente espaçados (hipertelorismo), uma dobra extra de pele em ambos os lados do nariz que pode cobrir os cantos internos dos olhos (pregas epicânticas), falha dos dentes superiores e inferiores em se encontrar adequadamente (má oclusão) e orelhas baixas.

Alguns indivíduos afetados podem apresentar incapacidade intelectual leve a moderada e experimentar atrasos na aquisição de habilidades que exigem coordenação motora e mental (atrasos psicomotores), dificuldades de aprendizagem e atrasos no aprendizado para andar e falar.

O crescimento antes do nascimento (crescimento pré-natal) geralmente é severamente afetado e os bebês nascem pequenos para a idade gestacional. Atraso de crescimento leve a moderado após o nascimento também pode ocorrer e os indivíduos afetados geralmente têm estatura abaixo da média para sua idade (baixa estatura). Uma grande parte do déficit de estatura se deve à falta do surto de crescimento puberal.

Alguns indivíduos desenvolvem resistência a múltiplos hormônios, como o hormônio da paratireóide e o hormônio estimulante da tireoide. Resistência significa que, embora os hormônios estejam presentes em níveis normais ou mesmo altos, os tecidos do corpo não respondem completamente à sua presença ou efeitos. Na maioria dos pacientes com resistência hormonal, o aumento do nível circulante do hormônio é suficiente para induzir o efeito esperado do hormônio (por exemplo, o aumento do hormônio da paratireoide permitirá que o corpo mantenha um nível sérico normal de cálcio). Sob certas condições, os indivíduos podem desenvolver sintomas semelhantes aos observados em indivíduos com deficiência desses hormônios.

Achados físicos adicionais foram relatados em indivíduos com acrodisostose, incluindo infecções repetidas do ouvido médio (otite média), perda auditiva, obesidade, lesões de pele cor de pele, marrom ou preto (nevos pigmentados), olhos azuis e cabelo vermelho ou loiro. Indivíduos afetados podem eventualmente desenvolver alterações artríticas nas mãos, o que pode levar a problemas em mover as mãos com habilidade e coordenação (destreza manual). Em alguns homens afetados, a abertura da uretra está na parte de baixo do pênis, em vez de a ponta (hipospádia) e / ou os testículos falharem na descida para o escroto (criptorquidia).

Certas manifestações metabólicas e cardiovasculares também foram relatadas em acrodisostose, incluindo hipertensão arterial (hipertensão). Alguns relatos sugerem que os indivíduos afetados têm um risco aumentado de estreitamento dos vasos sanguíneos (estenose vascular).

Indivíduos com acrodisostose tipo 1 parecem ser mais propensos a desenvolver resistência hormonal. Indivíduos com acrodisostose tipo 2 são mais propensos a ter deficiência intelectual e características faciais características. Alguns casos recentes descritos na literatura médica sugerem que a resistência hormonal é mais comum em indivíduos com acrodisostose tipo 2 do que se acreditava anteriormente.

Causas

A acrodisostose é causada por uma mutação no gene PRKAR1A ou no gene PDE4D. Os genes fornecem instruções para criar proteínas que desempenham um papel crítico em muitas funções do corpo. Quando ocorre uma mutação de um gene, o produto proteico pode ser defeituoso, ineficiente ou ausente. Dependendo das funções da proteína em particular, isso pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo, incluindo o cérebro.

Em muitos casos, acredita-se que essas mutações gênicas ocorram como mutações novas (esporádicas ou de novo), o que significa que uma mutação genética ocorreu no momento da formação do óvulo ou espermatozóide apenas para essa criança, e nenhuma outra família membro será afetado. A desordem geralmente não é herdada ou “carregada” por um pai saudável. No entanto, a herança dominante (em que uma característica é transmitida de uma mãe ou pai afetada para o filho) foi documentada na acrodisostose tipo 2.

As doenças genéticas são determinadas pela combinação de genes para um traço particular que está nos cromossomos recebidos do pai e da mãe. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene anormal é necessária para o surgimento da doença. O gene anormal pode ser herdado de um dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (mudança genética) no indivíduo afetado. O risco de passar o gene anormal dos pais afetados para os descendentes é de 50% para cada gravidez, independentemente do sexo da criança resultante.

Investigadores determinaram que o gene PRKAR1A está localizado no braço longo (q) do cromossomo 17 (17q24.2) e que o gene PDE4D está localizado no braço longo do cromossomo 5 (5q11.2-q12.1). Os cromossomos, que estão presentes no núcleo das células humanas, carregam a informação genética para cada indivíduo. As células do corpo humano normalmente possuem 46 cromossomos. Pares de cromossomos humanos são numerados de 1 a 22 e os cromossomos sexuais são designados como X e Y. Os machos têm um cromossomo X e um Y e as fêmeas têm dois cromossomos X. Cada cromossomo tem um braço curto designado "p" e um braço longo designado "q".

Os genes PRKAR1A e PDE4D criam (codificam) proteínas que desempenham um papel fundamental na via de sinalização do cAMP. Uma via de sinalização é a série de processos químicos pelos quais certas atividades celulares são controladas e gerenciadas. A via de sinalização do cAMP é essencial para a formação adequada do osso (esqueletogênese) e para a ação de muitos hormônios, incluindo o hormônio da paratireóide e o hormônio estimulante da tireoide. Mutações nesses genes modificam a função do produto proteico específico, o que acaba levando aos sintomas da acrodisostose.

Populações afetadas

Acrodysostosis afeta homens e mulheres em igual número. O distúrbio está presente no nascimento (congênito), mas pode não ser aparente até anos após o nascimento. A exata incidência e prevalência do distúrbio é desconhecida. Como muitos casos podem ser mal diagnosticados ou não diagnosticados, é difícil determinar a verdadeira frequência da acrodisostose na população em geral.

Transtornos relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da acrodisostose. Comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

A osteodistrofia hereditária de Albright (AHO) é uma desordem rara caracterizada por baixa estatura, face incomumente arredondada, dedos anormalmente curtos (braquidactilia) e / ou desenvolvimento de crescimento ósseo (placas ósseas) na superfície da pele, mas não nas áreas profundas, tecido conjuntivo. Esses crescimentos podem se espalhar para o nível mais baixo da pele também (ossificação subcutânea). Outros sintomas podem incluir deficiência intelectual leve e obesidade. AHO pode ser isolado ou associado a resistência hormonal, como a resistência aos hormônios da paratireóide, que se manifesta como níveis anormalmente baixos de cálcio no sangue (hipocalcemia). Portanto, os sintomas de pseudo-hipoparatireoidismo incluem fraqueza, cãibras musculares, nervosismo excessivo, dores de cabeça e / ou sensações anormais, como formigamento, queimação e dormência das mãos. A associação de AHO e resistência hormonal é denominada pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1A. AHO (às vezes chamado de pseudopseudohipoparatireoidismo ou PPHP) e PHP1A são causados ​​por mutações de perda de função do mesmo gene (GNAS). O GNAS codifica a subunidade alfa-estimulatória das proteínas G necessárias para responder adequadamente ao hormônio da paratireoide e outros hormônios. Cada condição pode ser herdada de maneira autossômica dominante. No entanto, o AHO isolado (PPHP) é herdado dos pais, enquanto o PHP1A é herdado das mães. O GNAS codifica a subunidade alfa-estimulatória das proteínas G necessárias para responder adequadamente ao hormônio da paratireoide e outros hormônios. Cada condição pode ser herdada de maneira autossômica dominante. No entanto, o AHO isolado (PPHP) é herdado dos pais, enquanto o PHP1A é herdado das mães.

A síndrome de 5q12.1 haploinsuficiência é um distúrbio extremamente raro que só foi descrito em vários indivíduos. Esses indivíduos apresentam anormalidades cromossômicas estruturais (por exemplo, deleções) que envolvem o gene PDE4D, resultando em metade da produção normal do produto proteico desse gene (haploinsuficiência). Os sintomas desses indivíduos foram extremamente semelhantes aos observados em indivíduos com acrodisostose tipo 2, incluindo subdesenvolvimento de certos ossos da face, braquidactilia e deficiência intelectual.

A síndrome de microdeleção 2q37 é uma doença rara caracterizada por uma ampla gama de sinais e sintomas. Indivíduos afetados frequentemente desenvolvem graus variados de deficiência intelectual, ossos curtos anormais nos dedos e mãos (braquimetapaloangia), baixa estatura, obesidade e características faciais distintas. Sintomas adicionais incluem diminuição do tônus ​​muscular (hipotonia), anormalidades articulares, curvatura lateral anormal da coluna vertebral (escoliose) e transtorno do espectro do autismo. Alguns indivíduos afetados podem ter cardiopatias congênitas, convulsões, anormalidades do sistema nervoso central, hérnias, anormalidades gastrointestinais e malformações renais (renais). A resistência ao hormônio da paratireoide foi descrita em poucos casos. A síndrome de microdeleção 2q37 é causada por uma pequena perda de material genético no braço longo (q) do cromossomo 2.

Diagnóstico

Um diagnóstico de acrodisostose é baseado na identificação de sintomas característicos, uma história detalhada do paciente, uma avaliação clínica completa e uma variedade de testes especializados, incluindo raios-X.

Teste Clínico e Workup

A ultrassonografia fetal pré-natal, um exame no qual as ondas sonoras refletem a imagem do feto em desenvolvimento, pode revelar retardo de crescimento intra-uterino e ossos longos curtos compatíveis com o diagnóstico de acrodisostose. No entanto, nenhum sinal pré-natal específico foi isolado.

Alguns sintomas da acrodisostose podem ser óbvios no nascimento, como características faciais características e retardo de crescimento. Os estudos radiológicos tradicionais podem revelar ossos anormalmente curtos nas mãos e nos pés e fusão prematura das porções finais (epífises) de certos ossos das mãos, pés e cotovelos. O aparecimento de manchas nas epífises (pontilhado) também pode ser detectado por radiografias tradicionais.

Em alguns casos, o teste genético molecular pode confirmar o diagnóstico de acrodisostose. O teste genético molecular pode detectar mutações em um dos dois genes específicos conhecidos por causar o distúrbio, mas está disponível apenas como um serviço de diagnóstico em laboratórios especializados.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento da acrodisostose é direcionado para os sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, especialistas que diagnosticam e tratam anormalidades esqueléticas (ortopedistas), especialistas que diagnosticam e tratam desequilíbrio hormonal (endocrinologistas pediátricos), cirurgiões ortopédicos, especialistas que diagnosticam, previnem e / ou tratam anormalidades dos dentes (ortodontistas), neurologistas, oftalmologistas, fisioterapeutas e outros profissionais de saúde podem precisar planejar sistematicamente e de forma abrangente o tratamento de longo prazo de uma criança afetada.

Não há protocolos ou diretrizes de tratamento padronizados para os indivíduos afetados. Devido à raridade da doença, não há testes de tratamento que tenham sido testados em um grande grupo de pacientes. Vários tratamentos foram relatados na literatura médica como parte de relatos de casos únicos ou pequenas séries de pacientes. Os testes de tratamento seriam muito úteis para determinar a segurança a longo prazo e a eficácia de medicamentos e tratamentos específicos para indivíduos com acrodisostose.

Terapias específicas para o tratamento da acrodisostose são sintomáticas e de suporte. A cirurgia pode ser realizada para corrigir anormalidades específicas, como mandíbulas subdesenvolvidas (hipoplásicas) e / ou anormalmente proeminentes (prognatismo). Em alguns casos, os aparelhos dentários podem ser necessários para corrigir os dentes desalinhados (má oclusão). Além disso, em alguns casos, a fisioterapia também pode ser necessária. Suplementação de hormônio tireoidiano e suplementos de vitamina D podem contribuir para melhorar o crescimento e prevenir a obesidade.

A intervenção precoce é importante para garantir que as crianças com acrodisostose atinjam seu pleno potencial. Serviços especiais que podem ser benéficos para as crianças afetadas podem incluir educação especial, apoio social e / ou outros serviços médicos, sociais e / ou profissionais.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.


 

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