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Acondrogênese - Tudo sobre essa doença rara

Acondrogênese - Tudo sobre essa doença rara

02 de agosto de 2019

Subdivisões de acondrogênese

Achondrogenesis tipo IA (Tipo de Houston-Harris).

Acondrogenese tipo IB (Tipo Fraccaro).

Acondrogênese tipo II (Tipo Langer-Saldino).

Discussão geral

Resumo

Acondrogênese é um grupo de raras displasias esqueléticas caracterizadas pelo encurtamento extremo dos braços e pernas em relação ao tronco, desenvolvimento anormal de costelas, vértebras e outras anomalias esqueléticas. Os problemas de saúde associados a essas condições são potencialmente letais e os bebês mais afetados são natimortos ou morrem logo após o nascimento devido à insuficiência respiratória. Todos os tipos de acondrogênese são condições genéticas; tipo IA e tipo IB, são distúrbios autossômicos recessivos, enquanto a acondrogenia tipo II é um distúrbio autossômico dominante. Todos os tipos de acondrogênese são displasias esqueléticas muito graves, geralmente detectadas pelo exame de ultrassonografia pré-natal, na semana 14-17 da idade gestacional.

Introdução

O termo acondrogênese foi usado pela primeira vez na literatura médica em 1952 por um patologista italiano chamado Marco Fraccaro. Acondrogênese é derivada do grego e significa "não produzir cartilagem". Acondrogênese pertence ao grupo de displasias esqueléticas, (também chamado de osteocondrodisplasias), um termo amplo para um grupo de distúrbios (cerca de 450 diagnósticos clínicos) caracterizado por crescimento anormal ou desenvolvimento de cartilagem e osso.

Sinais e sintomas

Acondrogênese é caracterizada por nascimento prematuro, acúmulo anormal de líquido no corpo (hidropsia fetal), e uma cabeça que pode ser anormal na forma e menos ossificada. A cabeça pode parecer desproporcionalmente grande, porque o corpo é pequeno. Além disso, os indivíduos afetados têm membros e costelas extremamente curtos, pescoço curto, vértebras planas e muitos outros ossos do esqueleto não estão devidamente desenvolvidos. Nas crianças nascidas com este distúrbio, o abdome é proeminente e a caixa torácica é pequena. Outras anormalidades são o fechamento incompleto do céu da boca (fenda palatina), turvação da córnea e deformidades da orelha. O distúrbio ameaça a vida antes do nascimento ou logo após o nascimento, geralmente devido a tórax subdesenvolvido e pulmões pequenos.

Acondrogênese tipo IA (tipo Houston-Harris) é caracterizada por anormalidades faciais variáveis ​​(face plana, olhos protuberantes e língua protuberante ou apenas anomalias faciais menores), tronco e membros curtos, costelas frisadas e ossos finos do crânio (ossificação deficiente do crânio). A formação óssea é anormal na coluna, na pelve e nas extremidades, mas o grau de gravidade do envolvimento esquelético pode ser variável. No entanto, o tórax pequeno leva ao subdesenvolvimento dos pulmões e à morte logo após o nascimento.

Acondrogênese tipo IB (tipo Fraccaro) é caracterizada por tronco e membros curtos, tórax estreito e abdômen proeminente. Os bebês afetados podem ter uma protrusão ao redor do umbigo (hérnia umbilical), ou perto da virilha (hérnia inguinal), e ter os dedos das mãos e pés curtos com os pés voltados para dentro. O rosto pode ser plano, o palato pode ser fissurado e o pescoço geralmente é curto. Em alguns casos, o tecido mole do pescoço pode estar anormalmente espessado. Acondrogênese tipo IB é subclassificada como um distúrbio de sulfatação, um pequeno grupo de distúrbios associados a mutações no gene SLC26A2. Este grupo inclui displasia diastrófica e displasia epifisária múltipla recessiva, que são condições mais leves. É importante notar que um diagnóstico não muda para outro enquanto o bebê está se desenvolvendo, mesmo que as mudanças genéticas estejam localizadas no mesmo gene.

Acondrogênese tipo II (tipo Langer-Saldino) é caracterizada por um tórax estreito, ossos anormalmente pequenos ou curtos nos braços e / ou pernas, costelas finas, vértebra plana ou ossificação deficiente de corpos vertebrais, pulmões pouco desenvolvidos, queixo pequeno, fenda palatina e pés de taco. A formação óssea é anormal na coluna e na pelve. Um acúmulo anormal de fluido pode ocorrer (hidropsia fetal) e o abdômen pode estar aumentado.

Causas

Cada tipo de acondrogenese é causado por uma mutação em um gene específico. Os genes fornecem instruções para criar proteínas que desempenham um papel crítico em muitas funções do corpo. Quando ocorre uma mutação de um gene, o produto proteico pode ser defeituoso, ineficiente ou ausente. Dependendo das funções da proteína particular, isso pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo.

As mutações genéticas que causam a acondrogênese tipo IA e tipo IB são herdadas de maneira autossômica recessiva. Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda duas cópias de um gene anormal para o mesmo traço, um de cada pai. Se um indivíduo recebe um gene normal e um gene para a doença, a pessoa é portadora da doença, mas geralmente não apresenta sintomas. O risco para dois pais portadores de ter uma criança afetada é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho que é portador como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Todos os indivíduos carregam vários genes anormais. Os pais que são parentes próximos (consanguíneos) têm uma chance maior do que os pais não consanguíneos de portar o mesmo gene anormal, o que aumenta o risco de ter filhos com um distúrbio genético recessivo raro.

Acondrogênese tipo IA é causada por mutações no gene TRIP11. Acondrogênese tipo IB é causada por mutações no gene SLC26A2. Estes dois genes são necessários para o transporte celular eficiente de certas proteínas de cartilagem necessárias para construir o esqueleto e outros tecidos. Mutações do gene TRIP11 resultam na deficiência da proteína 210 associada aos microtúbulos de Golgi. Esta proteína é encontrada na maioria dos tipos de células do corpo. O produto proteico do gene SLC26A2 é um transportador de sulfato que está envolvido no desenvolvimento e função adequados da cartilagem. A cartilagem é o tecido especializado que serve como tampão ou almofada nas articulações. A maior parte do esqueleto de um embrião consiste em cartilagem, que é lentamente convertida em osso.

A mutação genética que causa a acondrogênese tipo II é causada pela chamada alteração autossômica dominante no gene COL2A1. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene anormal é necessária para causar uma doença específica. A maioria dos casos de acondrogênese tipo II é causada por uma nova mutação (de novo) no COL2A1gene, o que significa que o risco para os pais de um lactente afetado de obter outro filho com a mesma doença não é maior do que 1%. Este gene codifica o colágeno tipo II. O colágeno é uma das proteínas mais abundantes no corpo e um importante bloco de construção do tecido conectivo, que é o material entre as células do corpo que dá forma e força ao tecido. Existem muitos tipos diferentes de colágeno, indicados por algarismos romanos. O colágeno tipo II é mais prevalente na cartilagem e no fluido gelatinoso que preenche o centro do olho (vítreo). O colágeno também é encontrado no osso.

Há casos muito raros em que irmãos de crianças com acondrogênese tipo II foram afetados. Isto é mais provável devido à presença de mais de uma linhagem celular no óvulo ou espermatozóide de um dos pais (mosaicismo germinativo). No mosaicismo germinativo, algumas células reprodutivas de um dos pais (células germinativas) carregam a mutação do gene COL2A1, enquanto outras células germinativas contêm genes normais de COL2A1 (“mosaicismo”). As outras células do corpo dos pais não têm a mutação, portanto, esses pais não são afetados. Como resultado, um ou mais dos filhos dos pais podem herdar o gene da célula germinativa COL2A1mutação, levando ao desenvolvimento de acondrogênese II, enquanto o pai não tem esse transtorno (portador assintomático). O mosaicismo germinativo pode ser suspeitado quando pais aparentemente não afetados têm mais de um filho com a mesma condição genética autossômica dominante. A probabilidade de um pai transmitir uma mutação germinativa em mosaico a um filho depende da porcentagem de células germinativas do pai que têm a mutação versus a porcentagem que não tem. Não há teste para mutação germinativa antes da gravidez. Testes durante o início da gravidez podem estar disponíveis e são melhor discutidos diretamente com um especialista em genética.

Populações afetadas

Acondrogênese afeta homens e mulheres em igual número. Acondrogênese tipo IA e tipo IB são distúrbios muito raros e a prevalência para eles é desconhecida. Acondrogênese tipo II ocorre em aproximadamente 1 / 40.000-1 / 60.000 recém-nascidos.

Transtornos relacionados

As displasias esqueléticas (osteocondrodisplasias) são um termo geral para um grupo de distúrbios caracterizados por crescimento anormal ou desenvolvimento ou cartilagem e osso. Algumas formas causam complicações potencialmente fatais logo após o nascimento, enquanto outras são apenas causas ou não de complicações que ameaçam a vida. Algumas formas não causam complicações fatais no início da vida. As displasias esqueléticas podem estar associadas à baixa estatura de membros curtos ou ao encurtamento mais proporcional do tronco e dos membros. Várias anormalidades adicionais podem estar presentes dependendo do distúrbio específico. Existem aproximadamente 450 tipos de displasias esqueléticas com mais de 360 ​​genes causadores. Várias formas são discutidas abaixo; a diferenciação entre eles é feita por meios radiográficos e moleculares.

Displasia Kniest é uma das várias formas de displasias esqueléticas que são causadas por uma alteração (mutação) no gene COL2A1. Este gene está envolvido na produção de uma proteína específica que forma colágeno tipo II, que é essencial para o desenvolvimento normal dos ossos e outros tecidos conectivos. Alterações na composição do colágeno tipo II levam ao crescimento anormal do esqueleto e, assim, a uma variedade de doenças esqueléticas congênitas conhecidas como displasias esqueléticas. Alguns dos sinais e sintomas da displasia de Kniest, como baixa estatura, joelhos aumentados e fissura de palato, geralmente estão presentes ao nascimento. Outros sintomas se desenvolvem com a idade.

A síndrome de Campomelic é uma desordem congênita rara em que várias anomalias estão presentes. É causada por mutações no gene SOX9 e caracteriza-se pela forma angular e curvatura dos ossos longos das pernas, especialmente das tíbias; múltiplas anomalias menores da face; fenda palatina; outras anomalias esqueléticas, como anormalidades do ombro e da área pélvica, e onze pares de costelas, em vez dos doze habituais; subdesenvolvimento da traquéia; atraso no desenvolvimento em alguns casos e desenvolvimento incompleto da genitália em machos de forma que pareçam ser do sexo feminino.

A hipofosfatasia é um distúrbio metabólico congênito dos ossos, caracterizado por defeitos esqueléticos que se assemelham aos do raquitismo. Os sintomas resultam de uma falha de depósito de mineral ósseo em osso jovem não-calcificado (osteóide) e na cartilagem no final dos ossos longos (epífises) durante os primeiros anos. A atividade da enzima fosfatase alcalina no soro sanguíneo e nas células ósseas é menor que o normal. A excreção urinária e as concentrações plasmáticas de fosfoetanolamina e pirofosfato inorgânico são anormalmente altas. A hipofosfatasia responde ao tratamento com Strensig.

A displasia tanatofórica é uma das formas mais comuns de displasias esqueléticas letais. É caracterizada por uma cabeça aumentada, ossos curtos e eventualmente arqueados nos braços e pernas, pequenas costelas curtas, tórax estreito e vértebras achatadas. Existe uma quantidade anormalmente grande de líquido amniótico. A displasia tanatofórica é causada por mutações no gene FGFR3.

A síndrome da polidactilia de costela curta inclui vários tipos de displasias esqueléticas. O lactente pode apresentar fissura de lábio e palato, orelhas deformadas e um tórax estreito com costelas curtas. Os rins são frequentemente deformados (císticos), assim como os órgãos sexuais. Pode haver malformações cerebrais e ausência de uma vesícula biliar. Este distúrbio é muitas vezes fatal, como resultado do desenvolvimento insuficiente dos pulmões.

Diagnóstico

Acondrogênese é diagnosticada por características físicas, achados radiográficos (radiográficos) e exame de amostras de tecido ao microscópio (histologia). Testes genéticos moleculares para mutações no gene SLC26A2 podem ser usados ​​para confirmar o diagnóstico de acondrogênese tipo 1B.

O diagnóstico pré-natal de acondrogênese por ultrassonografia é possível após 14-15 semanas de gestação. O diagnóstico pré-natal por biópsia de vilo corial (10-12 semanas de gestação) ou amniocentese (15-18 semanas de gestação) é possível se as mutações genéticas específicas tiverem sido identificadas em um membro da família.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento da acondrogênese é sintomático e de suporte e envolve cuidados paliativos, nos quais os médicos tentam reduzir ou minimizar a dor, o estresse e os sintomas específicos associados ao transtorno. Aconselhamento genético é recomendado para famílias com uma criança afetada. O apoio psicossocial para toda a família também é essencial.


Informações adicionais

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Crédito: rarediseases.org.
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