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Acidúria argininosuccínica - Tudo sobre

Acidúria argininosuccínica - Tudo sobre

20 de setembro de 2019

Sinônimos de acidúria argininosuccínica

Deficiência de arginino succinase.

Deficiência de argininosuccinato-liase.

Deficiência de liase ácida argininosuccinato.

COMO UM.

Deficiência de ASL.

Discussão geral

Sumário

A acidúria argininosuccínica é uma doença genética rara caracterizada por deficiência ou falta da enzima argininosuccinato liase (ASL). Essa enzima é uma das seis enzimas que desempenham um papel na degradação e remoção do nitrogênio do organismo, um processo conhecido como ciclo da uréia. A falta dessa argininosuccinato-liase resulta no acúmulo excessivo de nitrogênio, na forma de amônia (hiperamonemia), no sangue. A amônia é uma neurotoxina, o que significa que danifica ou inibe a função dos neurônios, as células do sistema nervoso central. O excesso de amônia viaja para o sistema nervoso central através do sangue, resultando nos sintomas e achados físicos associados ao distúrbio. Os bebês afetados podem experimentar vômitos, recusa em comer, letargia progressiva e coma.

Introdução

Os distúrbios do ciclo da uréia são um grupo de distúrbios raros que afetam o ciclo da uréia, uma série de processos bioquímicos nos quais o nitrogênio é convertido em uréia e removido do corpo pela urina. O nitrogênio é um produto residual do metabolismo de proteínas. O fracasso em quebrar o nitrogênio resulta no acúmulo anormal de nitrogênio, na forma de amônia, no sangue.

Sinais e sintomas

A gravidade e os sintomas específicos da acidúria argininosuccínica variam de uma pessoa para outra. Uma forma grave do distúrbio, caracterizada por uma falta completa ou quase completa da enzima ASL, ocorre logo após o nascimento (período neonatal). Uma forma mais branda do distúrbio, caracterizada pela falta parcial da enzima ASL, afeta alguns indivíduos mais tarde durante a infância ou a infância ou até a idade adulta (forma de início tardio).

Os sintomas são causados ​​pelo acúmulo de amônia no sangue. A forma grave ocorre dentro de 24 a 72 horas após o nascimento, geralmente após a alimentação com proteínas. Essa forma é inicialmente caracterizada por uma recusa em comer, letargia, falta de apetite, vômito e irritabilidade. Os bebês afetados também podem sofrer convulsões, anormalidades respiratórias (respiratórias), acúmulo de líquido no cérebro (edema cerebral) e um fígado anormalmente grande (hepatomegalia). Menos comumente, alguns indivíduos desenvolvem doença hepática progressiva e disfunção, como o acúmulo de tecido cicatricial (fibrose) e cirrose. Em casos raros, foi relatada doença renal (renal) crônica. A respiração anormalmente rápida (taquipnéia) pode ser detectada e, às vezes, é o primeiro sinal reconhecido de elevação de amônia no sangue. À medida que os indivíduos afetados envelhecem.

Em alguns casos, devido aos altos níveis de amônia no sangue (coma hiperammonêmico), o distúrbio pode progredir para coma. Nesses casos, a acidúria argininosuccínica pode resultar potencialmente em anormalidades neurológicas, incluindo atrasos no alcance de marcos do desenvolvimento (atrasos no desenvolvimento) e incapacidade intelectual. A gravidade dessas anormalidades neurológicas é mais grave em bebês que estão em coma hiperamonêmico por mais de três dias. Se não tratada, o distúrbio resultará em complicações com risco de vida. No entanto, mesmo indivíduos sem hiperamonemia significativa podem desenvolver anormalidades neurológicas, sugerindo causas alternativas de lesão.

Em lactentes com deficiência parcial de enzima, o início do distúrbio pode não ocorrer até mais tarde, durante a primeira infância (forma de início tardio). Os sintomas podem incluir falha no crescimento e ganho de peso na taxa esperada (falha no crescimento), prevenção de proteínas da dieta, incapacidade de coordenar movimentos voluntários (ataxia), letargia e vômito. Bebês e crianças afetados também podem ter cabelos secos e quebradiços. Alguns indivíduos com a forma de início tardio podem não desenvolver nenhum sintoma (assintomático).

Bebês com a forma leve podem alternar entre períodos de bem-estar e hiperamonemia. Os episódios de hiperamonemia geralmente são desencadeados por infecção aguda, estresse, certos medicamentos ou não conformidade com as restrições alimentares recomendadas (por exemplo, alta ingestão de proteínas). Outros indivíduos com a forma leve podem não ter episódios documentados de hiperammonemia, mas ainda podem desenvolver anormalidades comportamentais, como déficit de atenção / hiperatividade, comprometimento cognitivo e dificuldades de aprendizado.

As formas grave e tardia da acidúria argininosuccínica podem estar associadas a complicações a longo prazo, incluindo disfunção hepática, déficits neurocognitivos, como comprometimento cognitivo, convulsões, cabelos quebradiços e pressão alta (hipertensão). Essas complicações a longo prazo parecem não ter relação com a frequência, duração ou gravidade dos episódios de hiperamonemia. Cada vez mais, a pressão arterial alta foi diagnosticada em crianças e adultos com essa condição. Isso pode ser devido à incapacidade do organismo de gerar uma substância química chamada óxido nítrico.

Causas

A acidúria argininosuccínica é causada por alterações (mutações) no gene ASL. Os genes fornecem instruções para a criação de proteínas que desempenham um papel crítico em muitas funções do corpo. Quando ocorre uma mutação de um gene, o produto proteico pode estar com defeito, ineficiente ou ausente. Dependendo das funções da proteína específica, isso pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo.

Os sintomas da acidúria argininosuccínica se desenvolvem devido à falta quase completa ou parcial da enzima argininosuccinato-liase. O gene ASL é responsável por regular a produção desta enzima. Alterações no gene ASL levam a baixos níveis de argininosuccinato-liase funcional, necessária para quebrar o nitrogênio no organismo. A falha em decompor adequadamente o nitrogênio leva ao acúmulo anormal de nitrogênio, na forma de amônia, no sangue (hiperamonemia).

Os pesquisadores determinaram que a acidúria argininosuccínica é um distúrbio metabólico mais complexo do que se suspeitava originalmente. Os indivíduos afetados desenvolveram algumas das complicações de longo prazo descritas acima (por exemplo, doença hepática, hipertensão, problemas neurocognitivos), apesar de não apresentarem nenhum episódio de hiperamonemia e um bom perfil metabólico geral. Os pesquisadores teorizam que a enzima deficiente, a argininosuccinato-liase, pode ter mais papéis no corpo do que a quebra do nitrogênio (ou seja, seu papel no ciclo da uréia), incluindo a produção de óxido nítrico. Mais pesquisas são necessárias para entender completamente os complexos mecanismos subjacentes da acidúria argininosuccínica.

A alteração no gene ASL é herdada de maneira autossômica recessiva. A maioria das doenças genéticas é determinada pelo status das duas cópias de um gene, uma recebida do pai e outra da mãe. Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda duas cópias de um gene alterado para a mesma característica, uma de cada progenitor. Se um indivíduo herda um gene normal e um gene para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco de dois pais portadores passarem o gene alterado e terem um filho afetado é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho portador como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Populações afetadas

A acidúria argininosuccínica é um distúrbio raro que afeta menos de mil pessoas nos Estados Unidos. Estima-se que isso afete algo entre aproximadamente um em 70.000 a 1 em 218.000 nascidos vivos. Machos e fêmeas são afetados em números iguais. O aparecimento dos sintomas geralmente ocorre no nascimento, mas pode não ser perceptível por dias ou semanas. Em algumas crianças, o aparecimento dos sintomas pode não ocorrer até mais tarde durante a infância ou a infância.

A frequência estimada de distúrbios do ciclo da uréia coletivamente é de aproximadamente uma em 30.000. No entanto, como distúrbios do ciclo da uréia, como a acidúria argininosuccínica, muitas vezes não são reconhecidos, esses distúrbios são subdiagnosticados, dificultando a determinação de sua verdadeira frequência na população em geral.

Distúrbios relacionados

Os sintomas dos seguintes distúrbios podem ser semelhantes aos da acidúria argininosuccínica. As comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial:

Os distúrbios do ciclo da uréia são um grupo de distúrbios raros que afetam o ciclo da uréia, uma série de processos bioquímicos nos quais o nitrogênio é convertido em uréia e removido do corpo pela urina. O nitrogênio é um produto residual do metabolismo de proteínas. Os sintomas de todos os distúrbios do ciclo da uréia variam em gravidade e resultam do acúmulo excessivo de amônia no sangue e nos tecidos do corpo (hiperamonemia). Os sintomas comuns incluem falta de apetite, vômito, sonolência, convulsões e / ou coma. O fígado pode estar anormalmente aumentado (hepatomegalia). Em algumas pessoas, podem resultar complicações com risco de vida. Além da acidúria argininosuccínica, os outros distúrbios do ciclo da uréia são: deficiência de carbamil fosfato sintetase (CPS); deficiência de argininosuccinato sintetase (citrulinemia); deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC); deficiência de arginase e N-acetilglutamato sintetase (NAGS).

A síndrome de Reye é um distúrbio raro na infância caracterizado por insuficiência hepática, função cerebral anormal (encefalopatia), níveis anormalmente baixos de glicose (hipoglicemia) e altos níveis de amônia no sangue. Este distúrbio geralmente segue uma infecção viral. Pode ser desencadeada pelo uso de aspirina em crianças em recuperação de catapora ou gripe. Pensa-se que as deficiências das enzimas do ciclo da uréia desempenham um papel no desenvolvimento da síndrome de Reye. Os sintomas incluem vômito, diarréia, respiração rápida, irritabilidade, fadiga e alterações comportamentais. Os sintomas neurológicos podem ser fatais e incluem convulsões, estupor e coma.

As acidemias orgânicas são um grupo raro de distúrbios metabólicos herdados, caracterizados pela deficiência de certas enzimas necessárias para quebrar (metabolizar) os “blocos de construção” químicos (aminoácidos) de certas proteínas. O fracasso em quebrar os aminoácidos resulta no acúmulo excessivo de ácidos no sangue. Os sintomas podem incluir tônus ​​muscular anormalmente diminuído (hipotonia), má alimentação, vômito, letargia e convulsões. Se não tratada, acidemias orgânicas podem evoluir para coma e complicações com risco de vida. Esses distúrbios são de origem genética e afetam o ciclo da uréia como um fenômeno secundário.

Diagnóstico

Um diagnóstico de um distúrbio do ciclo da uréia, como acidúria argininosuccínica, deve ser considerado em qualquer recém-nascido que tenha uma doença não diagnosticada caracterizada por vômito, letargia progressiva e irritabilidade. Todos os 50 estados dos EUA incluem acidúria argininosuccínica em programas de triagem neonatal.

Um diagnóstico de acidúria argininosuccínica pode ser feito através de um histórico detalhado do paciente / família, identificação de achados característicos e uma variedade de testes especializados. Os exames de sangue podem revelar quantidades excessivas de amônia no sangue, que é o principal critério para o diagnóstico de distúrbios dos ciclos da uréia, incluindo acidúria argininosuccínica. Os exames de sangue também podem revelar altos níveis de um aminoácido chamado citrulina. No entanto, altos níveis de amônia ou citrulina no sangue podem caracterizar outros distúrbios, como acidemias orgânicas, acidose láctica congênita e distúrbios da oxidação de ácidos graxos e também estão presentes em outros distúrbios do ciclo da uréia.

Um diagnóstico pode ser confirmado através da identificação de níveis elevados de ácido argininosuccínico em amostras de sangue ou urina. Um diagnóstico também pode ser confirmado por testes genéticos moleculares, que detectam a alteração genética que causa o distúrbio.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, neurologistas, geneticistas, nutricionistas e médicos familiarizados com distúrbios metabólicos podem precisar trabalhar juntos para garantir uma abordagem abrangente do tratamento. Terapeutas ocupacionais, de linguagem e fisioterapeutas podem ser necessários para tratar crianças com deficiências de desenvolvimento. O aconselhamento genético é recomendado para indivíduos afetados e suas famílias.

O tratamento da acidúria argininosuccínica visa impedir a formação de amônia excessiva ou a remoção de amônia excessiva durante um episódio hiperammonêmico. A terapia de longo prazo combina restrições alimentares e a estimulação de métodos alternativos de conversão e excreção de nitrogênio do corpo (terapia de vias alternativas).

As restrições alimentares em indivíduos com acidúria argininosuccínica têm como objetivo limitar a quantidade de ingestão de proteínas para evitar o desenvolvimento de excesso de amônia. No entanto, uma proteína suficiente deve ser absorvida pelo bebê afetado para garantir o crescimento adequado. Os lactentes com acidúria argininosuccínica recebem uma dieta de baixa proteína e alto teor calórico, suplementada por aminoácidos essenciais. Uma combinação de uma proteína natural de alto valor biológico, como o leite materno ou o leite de vaca, uma fórmula essencial de aminoácidos (por exemplo, UCD-1 Ross ou Cyclinex, Mead Johnson) e um suplemento calórico sem proteína são frequentemente usados ​​(por exemplo, MJ80056, Mead Johnson).

Indivíduos com acidúria argininosuccínica se beneficiam do tratamento com arginina, que ajuda a promover a excreção de nitrogênio. A suplementação com arginina mostrou benefícios em melhorar ou reverter as alterações no cabelo, mas seu impacto nas complicações crônicas a longo prazo do distúrbio não é totalmente compreendido. A dose de arginina é frequentemente mais alta do que a usada em outras formas de distúrbio do ciclo da uréia e é eficaz na diminuição da amônia em situações emergentes de amônia elevada. No entanto, o tratamento crônico com altas doses de arginina pode contribuir para a doença hepática, pois produz níveis mais altos de ácido argininosuccínico. Portanto, em indivíduos com doença hepática, doses mais baixas devem ser consideradas para tratamento a longo prazo. Nessa situação, outros medicamentos, como terapias alternativas, podem ser necessários. Múltiplas vitaminas e suplementos de cálcio também podem ser utilizados no tratamento da acidúria argininosuccínica. Finalmente, devido à diminuição da produção de óxido nítrico em pacientes com acidúria argininosuccínica, a adição de alimentos com pouca proteína e ricos em nitrito pode ser útil.

O tratamento imediato é necessário quando os indivíduos apresentam níveis extremamente altos de amônia (episódio hiperammonêmico grave). O tratamento imediato pode evitar coma hiperammonêmico e sintomas neurológicos associados. No entanto, em alguns indivíduos, especialmente aqueles com deficiência completa de enzimas, o tratamento imediato não evita episódios recorrentes de hiperamonemia e o potencial desenvolvimento de complicações graves.

Em alguns casos, apesar do tratamento precoce e do bom controle metabólico, os indivíduos afetados podem desenvolver certos sintomas, como deficiências neurocognitivas, problemas de comportamento como TDAH, incapacidade no desenvolvimento e convulsões.

Além das restrições e suplementos alimentares, indivíduos com acidúria argininosuccínica são tratados com medicamentos que estimulam a remoção de nitrogênio do corpo. Esses medicamentos fornecem um método alternativo ao ciclo da uréia na conversão e remoção de resíduos de nitrogênio. Isso é conhecido como terapia de via alternativa ou terapia de eliminação de nitrogênio. Isso inclui benzoato de sódio, fenilbutirato de sódio e trifenilbutirato de glicerol.

Em 2013, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou o Ravicti (fenilbutirato de glicerol) para o tratamento crônico de distúrbios do ciclo da ureia, incluindo acidúria argininosuccínica em indivíduos afetados com 2 anos ou mais. Ravicti é uma terapia líquida que ajuda a remover a amônia do corpo. Ravicti é usado em indivíduos que não conseguem controlar o distúrbio apenas com uma dieta pobre em proteínas e suplementos alimentares.

Em 1996, o FDA aprovou o Buphenyl (fenilbutirato de sódio) para tratamento crônico de distúrbios do ciclo da uréia, incluindo acidúria argininosuccínica. Buphenyl é uma terapia em pó que ajuda a remover a amônia do corpo. Uma forma genérica de Buphenyl também está disponível.

O benzoato de sódio é um pó que não é aprovado pela FDA para tratamento de distúrbios do ciclo da uréia, mas foi usado no tratamento crônico de distúrbios do ciclo da uréia. Não se acredita que seja tão eficaz quanto Buphenyl ou Ravicti com base em considerações teóricas, embora isso nunca tenha sido testado em pacientes.

Em 2005, o FDA aprovou o uso de Ammonul (benzoato de sódio e fenilacetato de sódio) como terapia de resgate intravenosa para prevenção e tratamento de hiperamonemia e doenças cerebrais associadas (encefalopatia) em indivíduos com distúrbios do ciclo da uréia.

O tratamento agressivo é necessário em episódios hiperammonêmicos que progrediram para vômitos e aumentaram a letargia. Os indivíduos afetados podem ser hospitalizados e a proteína pode ser completamente eliminada da dieta por 24 horas. Os indivíduos afetados também podem receber tratamento com administração intravenosa de arginina e uma combinação de benzoato de sódio e fenilacetato de sódio. Calorias não proteicas também podem ser fornecidas como glicose.

Em indivíduos onde não há melhora ou onde o coma hiperammonêmico se desenvolve, pode ser necessária a remoção de resíduos através da filtragem do sangue de um indivíduo afetado através de uma máquina (hemodiálise). A hemodiálise também é usada no tratamento de lactentes, crianças e adultos diagnosticados pela primeira vez com acidúria argininosuccínica durante o coma hiperammonêmico.

Em alguns indivíduos, um transplante de fígado pode ser recomendado. Esta é uma opção de último recurso para indivíduos específicos que têm doença hepática progressiva, experimentam crises médicas recorrentes e hospitalizações apesar da terapia ou que têm uma má qualidade de vida.

Cuidados preventivos

Após o diagnóstico de acidúria argininosuccínica, podem ser tomadas medidas para antecipar o início de um episódio hiperammonêmico. Os indivíduos afetados devem receber exames de sangue periódicos para determinar os níveis de amônia no sangue. A detecção de níveis elevados de amônia pode permitir o tratamento antes que os sintomas clínicos apareçam. O monitoramento de complicações como pressão alta, inflamação e fibrose hepática e atraso no desenvolvimento deve ser monitorado de perto a partir do momento do diagnóstico.

Terapias em investigação

Os pesquisadores estudaram a suplementação de óxido nítrico para o tratamento de certas complicações a longo prazo associadas à acidúria argininosuccínica. Os indivíduos afetados têm uma deficiência de óxido nítrico, um composto que ocorre naturalmente em humanos. O óxido nítrico tem vários papéis no corpo. Os relatórios iniciais da suplementação de óxido nítrico em indivíduos com acidúria argininosuccínica levaram a uma resolução da hipertensão e a uma melhora em outros problemas neurocognitivos. Até agora, apenas um pequeno número de indivíduos foi tratado com suplementação de óxido nítrico. Mais pesquisas são necessárias, incluindo ensaios clínicos apropriados para determinar a segurança e a eficácia em longo prazo dessa terapia potencial para indivíduos com acidúria argininosuccínica.

A terapia de reposição enzimática e a terapia genética têm se mostrado promissoras para o tratamento de distúrbios metabólicos, como os distúrbios do ciclo da uréia. Da mesma forma, a terapia gênica dirigida ao fígado e a terapia de reposição de mRNA também estão sendo estudadas. Pesquisas sobre esses tipos de terapia estão sendo exploradas para distúrbios do ciclo da uréia, incluindo acidúria argininosuccínica. Mais pesquisas são necessárias para determinar a segurança e eficácia a longo prazo desses tratamentos.


Fonte, crédito e publicação: rarediseases.org.


 

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