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Abetalipoproteinemia - Tudo sobre essa doença rara

Abetalipoproteinemia - Tudo sobre essa doença rara

Sinônimos de abetalipoproteinemia

ABL;

Síndrome de Bassen-Kornzweig;

Deficiência de lipoproteína de baixa densidade;

Deficiência de proteína de transferência de triglicérides microssomais;

Deficiência de MTP.

Resumo

A abetalipoproteinemia é um distúrbio hereditário raro que afeta a absorção de gordura pelo intestino e a mobilização pelo fígado. Incapacidade de absorver gordura resulta em deficiências de lipídios e várias vitaminas essenciais. Os indivíduos afetados experimentam deterioração neurológica progressiva, fraqueza muscular, dificuldade para deambular e anormalidades sanguíneas, incluindo uma condição na qual os eritrócitos são malformados (acantocitose), resultando em baixos níveis de eritrócitos circulantes (anemia). Indivíduos afetados também podem desenvolver degeneração da retina dos olhos, resultando potencialmente em perda de visão, uma condição conhecida como retinite pigmentosa. A abetalipoproteinemia é herdada como um traço autossômico recessivo e é causada por mutações no gene da proteína de transferência de triglicérides microssomais (MTTP).

Introdução

A abetalipoproteinemia foi relatada pela primeira vez na literatura médica pelos médicos Bassen e Kornzweig em 1950 e também é conhecida como síndrome de Bassen-Kornzweig. O distúrbio é às vezes classificado como uma síndrome de neuroacantocitose, que se refere a um grupo de distúrbios caracterizados por eritrócitos pontiagudos ou em forma de rebarba (acantocitose) e distúrbios neurológicos, especialmente distúrbios do movimento.

Sinais e sintomas

Indivíduos com abetalipoproteinemia podem experimentar uma ampla variedade de sintomas que afetam várias partes do corpo, incluindo o trato gastrointestinal, sistema neurológico, olhos e sangue.

Os bebês afetados geralmente apresentam sintomas relacionados à doença gastrointestinal, que ocorrem secundariamente à má absorção de gordura. Tais sintomas incluem fezes pálidas, volumosas e fétidas (esteatorréia), diarréia, vômitos e inchaço (distensão) do abdome. Os bebês afetados muitas vezes não ganham peso e crescem na taxa esperada (incapacidade de prosperar). Estes sintomas resultam da má absorção de gordura da dieta. Além da má absorção de gordura, as vitaminas lipossolúveis, como as vitaminas A, E e K, também são pouco absorvidas, resultando potencialmente em deficiência de vitamina solúvel em gordura. Além disso, os pacientes não têm nenhuma lipoproteína contendo apoB em seu plasma e, consequentemente, têm níveis muito baixos de triglicérides, colesterol e fosfolipídios. Assim, lipídios e vitaminas lipossolúveis são inadequadamente transportados pela corrente sanguínea.

Entre as idades de 2 e 20 anos, ocorrem várias complicações neurológicas que se assemelham à degeneração espinocerebelosa, um termo geral para um grupo de distúrbios caracterizado por comprometimento progressivo da capacidade de coordenar movimentos voluntários devido à degeneração de certas estruturas no cérebro (ataxia). A ataxia resulta em falta de coordenação e, eventualmente, dificuldade em controlar o alcance do movimento voluntário (dismetria). Sintomas neurológicos adicionais incluem a perda de reflexos tendinosos profundos, como no joelho, dificuldade de falar (disartria), tremores, tiques motores e fraqueza muscular. A inteligência geralmente é normal, mas atrasos no desenvolvimento ou deficiência intelectual foram relatados.

Em algumas pessoas, o dano ou mau funcionamento do sistema nervoso periférico (neuropatia periférica) pode ocorrer. O sistema nervoso periférico contém todos os nervos fora do sistema nervoso central. Os sintomas associados podem variar muito de uma pessoa para outra, mas podem incluir fraqueza dos músculos dos braços e pernas ou sensações anormais, como formigamento (parestesias), ardor ou dormência.

Alguns indivíduos com abetalipoproteinemia podem desenvolver anormalidades esqueléticas, incluindo curvatura para trás (lordose) ou curvatura para trás e para os lados da coluna (cifoescoliose), um pé altamente arqueado (pé cavo) ou pé torto. Essas anormalidades esqueléticas podem resultar de desequilíbrios musculares durante estágios cruciais do desenvolvimento ósseo. Eventualmente, os indivíduos afetados podem ser incapazes de ficar de pé ou andar sem auxílio devido a anormalidades neurológicas e esqueléticas progressivas.

Alguns indivíduos afetados podem desenvolver uma condição ocular rara chamada retinite pigmentosa, na qual a degeneração progressiva da membrana rica em nervo que reveste os olhos (retina) resulta em visão de túnel, perda da visão cromática, cegueira noturna e perda da visão periférica. Indivíduos afetados podem eventualmente desenvolver perda de acuidade visual. A retinite pigmentosa ocorre mais frequentemente por volta dos 10 anos e pode ser devida a deficiência de vitamina A e - ou E. Se não for tratada, a acuidade visual pode se deteriorar até a cegueira virtual na quarta década de vida.

Menos frequentemente, foram relatados sintomas adicionais que afetam os olhos, incluindo movimentos oculares rápidos e involuntários (nistagmo), pálpebra superior caída (ptose), olhos cruzados (estrabismo), tamanho desigual das pupilas (anisocoria) e fraqueza ou paralisia dos músculos que controlam os movimentos oculares (oftalmoplegia).

Indivíduos com abetalipoproteinemia também podem ter anormalidades sanguíneas, incluindo uma condição chamada acantocitose na qual glóbulos vermelhos deformantes (ou seja, em forma de rebarba) (acantócitos) estão presentes no corpo. A acantocitose pode resultar em baixos níveis de eritrócitos circulantes (anemia). A anemia pode resultar em cansaço, aumento da necessidade de sono, fraqueza, tontura, irritabilidade, palpitações, dores de cabeça e palidez. Anormalidades sanguíneas adicionais podem ser devidas à deficiência de vitamina K. Os níveis de fator de coagulação do sangue podem ser reduzidos, resultando em tendências hemorrágicas, como sangramento gastrointestinal grave.

Os pacientes podem ter esteatose hepática, o que pode causar danos ao fígado. Em casos raros, fibrose ou cicatrização do fígado (cirrose) também foi relatada.

Causas

A abetalipoproteinemia é causada por mutações no gene MTTP e é herdada como uma condição genética autossômica recessiva. As doenças genéticas são determinadas por dois alelos, um recebido do pai e outro da mãe. Um alelo refere-se a uma de duas ou mais formas alternativas de um gene particular.

Distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda dois alelos anormais para o mesmo traço de cada pai. Se um indivíduo receber um alelo normal e um alelo para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco para dois pais portadores de passar o gene alterado e, portanto, ter uma criança afetada é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho que é portador como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais e ser geneticamente normal para esse traço específico é de 25%.

Todos os indivíduos carregam alguns genes anormais. Os pais que são parentes próximos têm uma chance maior do que os pais não relacionados de ambos portarem o mesmo gene alterado. Alguns indivíduos com abetalipoproteinemia tiveram pais que eram parentes de sangue (consanguíneos). Isso aumenta o risco de ter filhos com um distúrbio genético recessivo.

O gene MTTP contém instruções para a produção (codificação) de uma proteína conhecida como proteína de transferência de triglicéridos microssomais (MTTP ou MTP). Esta proteína é necessária para a montagem e secreção adequadas de lipoproteínas contendo apoB no fígado e intestinos. Mutações do MTTPO gene leva a baixos níveis de PTM funcional, o que, por sua vez, impede que o fígado e os intestinos produzam e segreguem lipoproteínas contendo apoB. Isso, por sua vez, resulta na incapacidade de absorver adequadamente e transportar gorduras e vitaminas lipossolúveis em todo o corpo. Portanto, uma deficiência na PTM resulta na ausência de lipoproteínas, como lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs), lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) e quilomícrons no sangue. As lipoproteínas são complexos macromoleculares compostos por lipídios e proteínas. Esses complexos de lipídios e proteínas atuam como transportadores que transportam gorduras e vitaminas solúveis em gordura (por exemplo, vitamina E) por todo o corpo. Os sintomas da abetalipoproteinemia são causados ​​pela falta destas lipoproteínas contendo apoB no plasma.

Uma pesquisa recente determinou que a MTP também está envolvida na maturação de uma família de proteínas conhecidas como CD1, que estão envolvidas na apresentação do antígeno lipídico às células imunes. Mais pesquisas são necessárias para determinar as funções completas da proteína MTP e os mecanismos subjacentes exatos que causam a doença na abetalipoproteinemia.

Além disso, vários estudos demonstraram que a MTP é expressa no coração e está envolvida na exportação de lipídios para fora do coração. Baixos níveis de MTP podem levar ao acúmulo de gordura no coração e afetar a função cardíaca.

Populações afetadas

A prevalência exata e incidência de abetalipoproteinemia é desconhecida, mas estima-se que afeta menos de 1 em 1.000.000 de pessoas na população em geral. A abetalipoproteinemia afeta homens e mulheres. Não há preferências raciais ou étnicas conhecidas pelo distúrbio. A abetalipoproteinemia é mais prevalente em populações com alta incidência de casamentos consanguíneos. Os sintomas geralmente se tornam aparentes durante a infância.

Transtornos relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da abetalipoproteinemia. Comparações podem ser úteis para um diagnóstico diferencial.

A hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL) é um distúrbio genético raro, altamente variável em sua expressão. Casos graves são quase indistinguíveis de indivíduos com abetalipoproteinemia. Os sintomas podem incluir esteatorréia, ataxia, retinite pigmentosa e neuropatia. A acantocitose também ocorre em alguns casos. O tratamento de indivíduos com FHBL é semelhante ao tratamento para indivíduos com abetalipoproteinemia. O FHBL é causado por mutações nos genes APOB, PCSK9 ou ANGPTL3 e é herdado como um traço autossômico dominante. Ao contrário da abetalipoproteinemia, a presença de apenas um alelo alterado é suficiente para exibir os sintomas da doença.

A doença celíaca é um distúrbio digestivo caracterizado pela intolerância ao glúten da dieta, que é uma proteína encontrada no trigo, no centeio e na cevada. O consumo de glúten leva a alterações anormais da membrana mucosa (mucosa) do intestino delgado, prejudicando sua capacidade de absorver adequadamente gorduras e nutrientes adicionais durante a digestão (má absorção intestinal). O início dos sintomas pode ocorrer durante a infância ou a idade adulta. Nas crianças afetadas, tais sintomas podem incluir diarreia, vômitos, perda de peso ou falta de ganho de peso, inchaço abdominal doloroso, irritabilidade e - ou outras anormalidades. Os adultos afetados podem ter diarreia ou constipação; cólicas abdominais e inchaço; fezes anormais volumosas, pálidas e espumosas que contêm níveis aumentados de gordura (esteatorreia); perda de peso; anemia; cãibras musculares; dor no osso; exaustão (lassidão); e - ou outros sintomas e indicações. Embora a causa exata da doença celíaca seja desconhecida, acredita-se que fatores genéticos, imunológicos e ambientais tenham algum papel. 

A ataxia de Friedreich é um distúrbio do movimento genético, progressivo e neurodegenerativo, com idade média de início entre 10 e 15 anos. Os sintomas iniciais podem incluir postura instável, queda frequente e dificuldade progressiva de andar devido à capacidade prejudicada de coordenar movimentos voluntários (ataxia). Indivíduos afetados também podem desenvolver fala arrastada (disartria), deformidades características do pé; e curvatura lateral ou lateral irregular da coluna vertebral (escoliose). A ataxia de Friedreich é frequentemente associada à cardiomiopatia, uma doença do músculo cardíaco que pode levar à insuficiência cardíaca, que pode se manifestar como falta de ar ao esforço e dor torácica. Alguns indivíduos também podem apresentar irregularidades no ritmo cardíaco (arritmias cardíacas). Alguns indivíduos podem desenvolver diabetes mellitus. Os sintomas e os achados clínicos associados à ataxia de Friedreich resultam principalmente de alterações degenerativas nas fibras nervosas sensoriais no ponto em que entram na medula espinhal em estruturas conhecidas como gânglios da raiz dorsal. Isso resulta em degeneração secundária de fibras nervosas na medula espinhal que leva a uma deficiência de sinais sensoriais no cerebelo, a parte do cérebro que ajuda a coordenar os movimentos voluntários.  A ataxia de Friedreich é causada por anormalidades (mutações) no gene FXN e as pessoas com ataxia de Friedreich herdam uma mutação de cada genitor, então elas têm mutações em ambas as cópias de seu gene FXN. Este padrão, em que os pais que não são clinicamente afetados porque eles só carregam um único gene FXN mutante, mas podem ter um filho afetado porque ele herda uma mutação de dois pais portadores, é chamado de herança autossômica recessiva.

Ataxia com deficiência de vitamina E (ADVE) é uma desordem neurodegenerativa hereditária rara, caracterizada por deficiência na capacidade de coordenar movimentos voluntários (ataxia) e doença do sistema nervoso periférico (neuropatia periférica). O ADVE é um distúrbio progressivo que pode afetar muitos sistemas diferentes do corpo (distúrbio multissistêmico). Sintomas específicos variam de caso para caso. Além dos sintomas neurológicos, os indivíduos afetados podem apresentar anormalidades oculares, distúrbios que afetam os músculos do coração (cardiomiopatia) e curvatura anormal da coluna (escoliose). ADVE é extremamente semelhante a um distúrbio mais comum conhecido como ataxia de Friedreich. O ADVE é herdado como um traço autossômico recessivo.

Diagnóstico

O diagnóstico de abetalipoproteinemia é baseado na identificação de sintomas característicos, uma história detalhada do paciente, uma avaliação clínica completa e uma variedade de testes especializados, incluindo testes para medir lipoproteínas contendo lipídios e apoB no plasma, determinar a forma e estrutura (morfologia) de glóbulos vermelhos e um exame oftalmológico.

Os testes sanguíneos detectam níveis baixos de ambos os lipídios, como colesterol e triglicérides, e vitaminas lipossolúveis, como A, E e K. As lipoproteínas contendo ApoB, como os quilomícrons ou lipoproteínas de muito baixa densidade, não são detectáveis ​​no plasma.

A identificação de eritrócitos mal formados (acantocitose) também pode ser detectada por exames de sangue.

Uma avaliação neurológica completa, um exame oftalmológico, uma endoscopia e um ultra-som hepático podem ser realizados para avaliar a presença de sintomas potencialmente associados.

O teste genético molecular para detectar mutações no gene MTTP está disponível para confirmar o diagnóstico.

Terapias padrão

Tratamento

O tratamento da abetalipoproteinemia é direcionado para os sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Neurologistas, especialistas do fígado (Hepatologistas), oftalmologistas, especialistas no estudo de gorduras (lipidologistas), gastroenterologistas, nutricionistas e outros profissionais de saúde pode precisar sistematicamente, de forma abrangente, e de forma colaborativa planejar o tratamento de uma criança afetada. Os pacientes devem ser monitorados de perto a cada 6-12 meses. Exames neurológicos e oculares devem ser realizados rotineiramente para medir qualquer deterioração oftalmológica ou neurológica. Além disso, amino transaminases e albumina no sangue devem ser medidos a cada ano para determinar se há danos no fígado. A ultrassonografia hepática pode ser realizada para detectar a presença de esteatose hepática. O ecocardiograma deve ser realizado a cada três anos para garantir que o coração esteja funcionando adequadamente.

Os indivíduos mais afetados respondem à terapia dietética que consiste em uma dieta pobre em gordura, especialmente ácidos graxos saturados de cadeia longa. A redução da ingestão de gorduras na dieta geralmente alivia os sintomas gastrointestinais. Os pacientes devem receber aconselhamento dietético frequente. As dietas em lactentes podem ser suplementadas com ácidos graxos de cadeia média, que podem ser transportados no sangue sem lipoproteínas contendo apoB, a fim de promover o crescimento e desenvolvimento normais.

A administração oral de altas doses de vitaminas lipossolúveis (por exemplo, A, E, K) ajuda a prevenir ou melhorar muitos dos sintomas associados à abetalipoproteinemia. Por exemplo, o tratamento com vitamina E (isto é, a terapia com tocoferol) e a suplementação com vitamina A podem prevenir as complicações neurológicas e da retina associadas à abetalipoproteinemia. Suplementação de vitamina D pode ajudar a aliviar alguns dos sintomas associados ao crescimento ósseo. Os níveis sanguíneos de vitaminas lipossolúveis devem ser medidos a cada acompanhamento, pois os níveis sanguíneos nem sempre se correlacionam com a quantidade de vitaminas ingeridas. As doses devem ser ajustadas com base nos resultados de hemogramas, exames neurológicos e exames oftalmológicos.

O prognóstico dos pacientes é altamente variável. A detecção precoce, o tratamento e a suplementação vitamínica lipossolúvel podem ajudar a reduzir algumas das deficiências neurológicas e oftalmológicas. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados se estiverem recebendo tratamentos medicamentosos lipossolúveis (ou seja, para doenças não relacionadas à abetalipoproteinemia), pois sua farmacocinética, absorção e transporte também podem ser afetados. O tratamento adicional é sintomático e de suporte.

Aconselhamento genético é recomendado para famílias de crianças com abetalipoproteinemia.

Terapias investigacionais

A terapia gênica tem sido estudada como outra abordagem para tratar indivíduos com abetalipoproteinemia. Na terapia gênica, um gene normal é introduzido para produzir a proteína ativa e prevenir o desenvolvimento e a progressão da doença em questão. No entanto, neste momento, ainda existem dificuldades técnicas substanciais para resolver antes que a terapia gênica possa ser defendida como uma abordagem alternativa viável.

Informações adicionais

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Crédito

Fonte da matéria: rarediseases.org

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